《Cancer Science》：SUSD2 Promotes Metastasis and Primary Tumor Growth in Pancreatic Cancer Cells via Integrin–FAK Signaling Activation
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本研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）條件培養(yǎng)基可誘導(dǎo)癌細(xì)胞表達(dá)Sushi結(jié)構(gòu)域蛋白2（SUSD2），進(jìn)而通過結(jié)合整合素β1（Integrin β1）激活黏著斑激酶（FAK）磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與黏附復(fù)合物形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)SUSD2過表達(dá)（SUSD2-OE）在Panc-1細(xì)胞中增強(qiáng)肝轉(zhuǎn)移，而在KP2細(xì)胞中促進(jìn)原發(fā)瘤生長。研究首次揭示SUSD2在胰腺癌中通過整合素-FAK信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展，為其作為治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。
胰腺癌作為預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，其5年生存率僅13%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。腫瘤微環(huán)境中豐富的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過分泌因子促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。本研究通過長期CAF條件培養(yǎng)基（CM）處理胰腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)高度侵襲性表型，并篩選出關(guān)鍵分子SUSD2。
SUSD2表達(dá)與胰腺癌不良預(yù)后顯著相關(guān)
轉(zhuǎn)錄組分析顯示，CAF CM長期處理的Panc-1細(xì)胞中SUSD2表達(dá)顯著上調(diào)。TCGA數(shù)據(jù)庫分析證實(shí)，SUSD2高表達(dá)與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者總體生存期縮短及組織學(xué)分級(jí)惡化密切相關(guān)，提示SUSD2可作為胰腺癌惡性程度的潛在生物標(biāo)志物。
SUSD2通過整合素-FAK信號(hào)通路增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力
功能實(shí)驗(yàn)表明，SUSD2過表達(dá)顯著提升胰腺癌細(xì)胞侵襲與遷移能力，而不影響二維培養(yǎng)條件下的增殖。機(jī)制上，SUSD2與整合素β1結(jié)合，增強(qiáng)細(xì)胞對膠原蛋白1（Collagen 1）和纖連蛋白（Fibronectin）的黏附，并促進(jìn)FAK第397位酪氨酸（Y397）磷酸化。整合素抑制劑GRGDNP肽（RGD）可逆轉(zhuǎn)SUSD2介導(dǎo)的細(xì)胞遷移及FAK磷酸化，證實(shí)該過程依賴整合素激活。
SUSD2促進(jìn)整合素簇形成與黏著斑動(dòng)態(tài)組裝
免疫熒光顯示，SUSD2過表達(dá)細(xì)胞在膠原蛋白1黏附后，整合素α2β1簇?cái)?shù)量與面積顯著增加，F(xiàn)AK磷酸化區(qū)域與F-actin共定位增強(qiáng)。動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)SUSD2-OE細(xì)胞在黏附90分鐘時(shí)黏著斑面積達(dá)到峰值，表明SUSD2通過調(diào)控整合素簇穩(wěn)定性優(yōu)化細(xì)胞運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)。
Notch3信號(hào)通路介導(dǎo)CAF誘導(dǎo)的SUSD2表達(dá)
CAF CM通過激活Notch3細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notch3-ICD）上調(diào)SUSD2轉(zhuǎn)錄。γ-分泌酶抑制劑DAPT可抑制Notch3切割及SUSD2表達(dá)，并逆轉(zhuǎn)CAF CM增強(qiáng)的細(xì)胞遷移能力。該發(fā)現(xiàn)揭示了CAF調(diào)控癌細(xì)胞表觀遺傳的新機(jī)制。
SUSD2對腫瘤生長的細(xì)胞類型特異性影響
原位移植實(shí)驗(yàn)顯示，SUSD2過表達(dá)在間質(zhì)表型Panc-1細(xì)胞中主要促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移，而在上皮表型KP2細(xì)胞中顯著加速原發(fā)瘤生長。三維培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示，SUSD2僅在上皮樣細(xì)胞（KP2、KLM1）中通過自分泌纖連蛋白激活FAK信號(hào)并促進(jìn)增殖，說明其功能受細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）狀態(tài)調(diào)控。
臨床意義與治療前景
本研究首次闡明SUSD2在胰腺癌中通過整合素-FAK信號(hào)通路雙向調(diào)控轉(zhuǎn)移與增殖的機(jī)制。針對SUSD2-整合素互作的干預(yù)策略，可能為克服現(xiàn)有整合素靶向療法的局限性提供新思路。此外，SUSD2作為CAF-癌細(xì)胞對話的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其表達(dá)水平有望成為預(yù)測胰腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。
