《Cancer Science》：Resveratrol as a Novel YAP Inhibitor Targeting Glioblastoma Progression and Sensitizing to Chemotherapy
編輯推薦：
本文揭示了天然多酚化合物白藜蘆醇（RV）通過抑制Hippo通路終末效應子YAP表達，顯著抑制膠質母細胞瘤（GBM）細胞增殖、遷移侵襲（EMT）并增強替莫唑胺（TMZ）/卡莫司汀（BCNU）化療敏感性。該研究為開發穿透血腦屏障（BBB）的YAP靶向輔助療法提供了新策略。
YAP在膠質母細胞瘤中的特異性高表達與治療意義
生物信息學分析顯示，膠質母細胞瘤（GBM）組織中YAP及其轉錄共激活因子TEAD的表達水平顯著高于正常腦組織，且高YAP表達與患者不良預后密切相關。單細胞RNA測序數據進一步證實YAP信號在GBM細胞中特異性激活，提示其作為治療靶點的潛力。
YAP功能缺失抑制GBM惡性進展
通過shRNA敲低YAP表達后，GBM細胞系（U-251 MG、U-87 MG）的增殖能力、3D腫瘤球形成、遷移和侵襲能力均顯著受損。實時細胞分析顯示YAP缺失腫瘤球的增殖速率明顯減緩，證實YAP是維持GBM惡性表型的關鍵調控因子。
白藜蘆醇有效抑制GBM細胞YAP表達
研究首次發現天然化合物白藜蘆醇（RV）能劑量依賴性地降低GBM細胞系和患者來源細胞（Si-GBM4、Si-GBM15）中YAP及其磷酸化蛋白水平。免疫熒光染色顯示RV處理72小時后細胞核內YAP信號顯著減弱，表明RV具有YAP抑制劑功能。
RV-YAP軸抑制GBM細胞增殖并誘導凋亡
RV處理（50-100 μM）通過晶體紫染色和臺盼藍染色證實可顯著降低GBM細胞密度和存活率。Hoechst核染色顯示細胞出現核固縮等凋亡特征，流式細胞術檢測到Annexin V/PI陽性細胞比例劑量依賴性增加，證實RV通過促凋亡作用抑制GBM生長。
RV逆轉EMT進程抑制腫瘤遷移侵襲
Western blot分析顯示RV處理后上皮-間質轉化（EMT）標志物N-鈣黏蛋白、Vimentin和Snail表達下調，而E-鈣黏蛋白在GBM細胞中本底不表達。3D腫瘤球實驗進一步證實RV能有效抑制細胞遷移和基質膠侵襲能力。
RV增強GBM化療藥物敏感性
聯合用藥實驗表明，50 μM RV與50 μM TMZ或BCNU聯用可顯著增強對GBM細胞的殺傷效果。協同作用分析顯示多數組合具有正向交互作用。YAP敲低細胞對化療藥物更敏感，且另一種YAP抑制劑Verteporfin（VP）與RV聯用可進一步增效，證實YAP抑制是增敏的關鍵機制。
作用機制與臨床轉化前景
RV可能通過促進YAP蛋白降解而非轉錄調控來抑制YAP信號，且對TAZ、LATS等Hippo通路組分也有調節作用。該研究首次揭示RV作為能穿透血腦屏障的天然YAP抑制劑，在抑制GBM惡性進展和逆轉化療耐藥方面的雙重功效，為開發YAP靶向輔助療法提供了實驗依據。
