在微生物學與臨床醫學的交叉領域，非結核分枝桿菌(Nontuberculous Mycobacteria, NTM)感染正成為日益嚴峻的公共衛生挑戰。這類廣泛存在于自然水源和土壤中的機會致病菌，近年來在全球范圍內發病率持續攀升，尤其在日本的流行率顯著高于其他國家。NTM肺病典型病原體——鳥分枝桿菌復合群(Mycobacterium avium complex, MAC)引起的感染，常表現為慢性咳嗽、咳痰甚至咯血，標準化療方案（利福平+乙胺丁醇+克拉霉素）往往需要持續1-2年，且易產生耐藥性。更嚴峻的是，克拉霉素耐藥MAC感染的預后堪比耐多藥結核病，但至今仍缺乏特效治療手段。這一臨床困境促使科學家將目光投向宿主自身的免疫調控機制，試圖從病原體與免疫系統互作的角度尋找突破口。

近年來，腫瘤免疫治療領域取得突破的免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）為NTM感染治療提供了新思路。程序性死亡受體-1（Programmed Death-1, PD-1）及其配體PD-L1構成的信號軸是調控T細胞功能的關鍵剎車系統。值得注意的是，臨床觀察發現接受PD-1抑制劑治療的癌癥患者合并NTM感染時，肺部NTM病灶竟意外消退。這一現象提示，NTM可能通過劫持PD-1/PD-L1這一免疫抑制通路實現免疫逃逸。但NTM如何調控PD-L1表達？其分子機制如何？能否通過阻斷該通路增強宿主抗分枝桿菌免疫力？這些科學問題成為日本熊本大學研究團隊關注的焦點。

為系統解析NTM感染的免疫逃逸機制，研究者整合多種關鍵技術：從健康志愿者外周血分離單核細胞誘導分化的人單核細胞源性巨噬細胞（Human Monocyte-Derived Macrophages, HMDMs）感染模型；鳥分枝桿菌（GFP標記株）體外共培養體系；小鼠氣管內感染動物模型；以及來自彌散性NTM感染患者皮膚組織與結核感染腹膜組織樣本。實驗技術平臺涵蓋轉錄組測序（Bulk RNA-seq）、蛋白質印跡（Western blot）、流式細胞術、免疫熒光染色、免疫組織化學（包括單張切片多重免疫組化連續染色技術MICSSS）等多維分析方法。

通過齊爾-尼爾森染色和免疫細胞化學驗證HMDMs成功吞噬GFP標記的M. avium，電鏡觀察顯示細菌定植于巨噬細胞胞內。轉錄組分析揭示感染組巨噬細胞呈現促炎表型，且PD-L1基因表達顯著上調。基因集富集分析突出JAK-STAT信號通路激活，提示其可能參與PD-L1調控。

qPCR和蛋白質印跡證實感染后PD-L1 mRNA和蛋白水平均增加。免疫染色顯示PD-L1蛋白在感染巨噬細胞中高表達，其誘導強度甚至超過γ干擾素(IFN-γ)刺激組。

蛋白質印跡顯示感染激活STAT1、NF-κB及MAPK（p38、JNK）磷酸化。使用特異性抑制劑（氟達拉濱抑制STAT1、Bay 11-7082抑制NF-κB、SP600125抑制JNK、SB203580抑制p38）證實這些通路共同介導PD-L1上調。

感染6周后肺組織形成肉芽腫病灶。多重染色顯示感染核心區（Region 2）巨噬細胞密集且PD-L1高表達，伴隨T細胞浸潤增加但PD-1陽性率升高，并富集PD-1⁺CD25^-Ki-67^-終末耗竭T細胞。

在NTM感染皮膚組織和結核感染腹膜組織中，感染中心區巨噬細胞PD-L1表達升高，T細胞PD-1陽性率增加，且CD4⁺和CD8⁺T細胞向病灶中心的浸潤顯著減少，呈現空間排斥現象。

感染3周后給予抗PD-L1抗體治療，肺組織CD4⁺和CD8⁺T細胞活化標志CD69表達上調，PD-1⁺CD25⁺T細胞比例增加，且未引發免疫相關不良事件(irAEs)。

本研究首次系統闡明鳥分枝桿菌通過激活巨噬細胞STAT1/NF-κB/MAPK信號通路協同誘導PD-L1過表達，進而驅動T細胞耗竭和浸潤抑制的免疫逃逸機制。這一發現不僅深化了對NTM致病機制的理解，更將腫瘤免疫治療領域的核心策略——免疫檢查點阻斷——成功拓展至慢性感染性疾病治療范疇。研究證實PD-L1抑制劑可逆轉NTM感染導致的T細胞功能抑制，為開發宿主導向療法(Host-Directed Therapy, HDT)提供了堅實理論依據。盡管研究揭示了單靶點阻斷PD-L1的潛力，但未來或需探索聯合其他免疫檢查點（如CTLA-4、TIM-3）或與傳統抗生素協同的治療策略，以期實現更徹底的免疫激活與病原清除。該成果發表于《Cell Death and Disease》，為攻克NTM感染這一臨床難題開辟了免疫干預新路徑。