EGFR信號在杜氏肌營養不良癥中的作用機制與靶向治療新視角

《Cell Death & Disease》：Investigating the role of EGFR signalling in muscle dystrophies: implications for Duchenne muscular dystrophy

【字體： 大 中 小 】 時間：2026年01月11日 來源：Cell Death & Disease 9.6

　　

在遺傳性肌肉疾病中，杜氏肌營養不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）如同一道無情的枷鎖，患者因 dystrophin 基因突變導致肌肉逐漸被纖維和脂肪組織替代，最終在青少年期喪失活動能力。盡管科學家們早已明確致病基因，但肌肉微環境中各類細胞如何“失控”參與病變進程，仍是未解之謎。近年來，單細胞技術為揭示細胞間“對話”提供了利器，而本研究正是通過單核RNA測序（snRNAseq）發現：在DMD肌肉中，表皮生長因子（Epidermal Growth Factor, EGF）信號通路異常活躍，尤其是配體EGF和EFEMP1的上升，可能主導了病理性的細胞行為。

為驗證這一發現，研究團隊結合生物信息學分析與體外實驗，系統探討了EGF和EFEMP1對肌肉核心細胞——纖維脂肪祖細胞（Fibro-Adipogenic Progenitors, FAPs）和成肌細胞（Myoblasts）的影響。結果揭示，EFEMP1由DMD患者的FAPs大量分泌，雖能促進肌管肥大，卻無法增強收縮功能；相反，EGF直接驅動FAPs向纖維化分化，并導致肌管萎縮。更關鍵的是，EFEMP1通過調控EGFR家族受體（如ErbB2-ErbB4）的異源二聚化，間接放大EGF的病理信號。這一發現不僅解釋了DMD肌肉中肥大與萎縮纖維共存的現象，也為干預疾病進展提供了新靶點。

關鍵技術方法概述

研究利用DMD患者及健康對照者的肌肉活檢樣本（來源：紐卡斯爾醫院及巴塞羅那圣瓊德德烏醫院），分離原代FAPs和成肌細胞進行體外分化實驗；通過ELISA、免疫熒光、Duolink鄰位連接技術（PLA）驗證配體表達與受體二聚化；采用3D肌肉模型評估收縮功能，并結合CellChat算法預測細胞間通信網絡。

In-silico analysis of EGFR signaling

通過分析DMD與健康肌肉的snRNAseq數據，發現EGF通路在DMD中顯著上調，且細胞間通信模式發生重構：健康肌肉中以EGF-EGFR為主導，而DMD中EFEMP1通過EGFR-ErbB2等異源二聚體介導FAPs與衛星細胞的異常對話。

Analysis of EGF and EFEMP1 expression in vitro

實驗證實DMD來源的FAPs高分泌EFEMP1，且其釋放呈時間依賴性；組織染色顯示DMD肌肉中EGFR表達升高，EGFR-ErbB2/ErbB4二聚化增強。

Activation of EGFR and ErbB/HER receptors in FAPs

磷酸化實驗表明，EGF與EFEMP1激活EGFR不同酪氨酸位點（如Tyr¹⁰⁶⁸、Tyr⁹⁹²），且EFEMP1特異性抑制ErbB4活性，但促進ErbB2-ErbB4二聚化，提示二者通過差異化信號導引細胞行為。

In vitro effect of EGF and EFEMP1 on FAPs

EFEMP1顯著增強FAPs遷移能力，而EGF驅動其纖維化分化（膠原-1和αSMA上調）；兩者均促進脂肪生成，且EGFR抑制劑可逆轉此表型，證實EGFR信號在FAPs病理性分化中的核心地位。

In vitro effect of EGF and EFEMP1 on myoblasts

EGF促進成肌細胞增殖但抑制分化（形成小肌管），EFEMP1則增強遷移并誘導肌管肥大；轉錄分析顯示EGF下調MyoD、MEF2C等肌生成因子，而EFEMP1上調Mrf4等促肥大基因。

研究結論與意義

本研究表明，DMD肌肉中EGF通路的異常激活通過配體差異性調控（EGF促纖維化、EFEMP1促肥大）和受體異源二聚化（如ErbB2-ErbB4），破壞了FAPs與成肌細胞的生理平衡，最終導致纖維脂肪浸潤與再生障礙。盡管EFEMP1誘導的肌管肥大未能改善收縮功能，但其與EGF的協同作用揭示了信號通路的復雜性。靶向EGFR特異性二聚體或配體交互界面，而非泛抑制EGF家族，可能成為精準治療DMD的新策略。這項發表于《Cell Death and Disease》的工作，為理解肌肉退行性疾病的細胞互作提供了全新范式，也為開發靶向微環境信號的療法奠定了分子基礎。