腫瘤微環境（TME）是一個復雜且動態的生態系統，其組成包括免疫細胞、基質細胞、血管細胞以及各種可溶性因子和代謝物。腫瘤免疫治療的興起，特別是免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應用，徹底改變了多種惡性腫瘤的治療格局。然而，盡管ICIs取得了顯著成功，仍有相當一部分患者對治療無應答或產生獲得性耐藥，這凸顯了深入理解TME免疫抑制機制及開發新治療策略以克服耐藥的重要性。在復雜的TME中，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和T細胞是兩個關鍵的免疫細胞群體，它們之間存在著復雜的雙向相互作用，深刻影響腫瘤的發生發展、免疫逃逸以及對免疫治療的反應。

本綜述旨在深入探討TAMs與T細胞之間復雜的雙向相互作用機制，闡述靶向TAMs的治療策略，及其與免疫檢查點抑制劑的聯合應用，有望克服當前ICIs治療的耐藥瓶頸，為癌癥患者帶來更有效的治療選擇。

巨噬細胞是先天免疫系統的吞噬細胞，具有高度的可塑性。TAMs是浸潤在腫瘤組織或存在于實體瘤微環境中的巨噬細胞，是腫瘤浸潤細胞中最重要的浸潤性免疫細胞群，占總數的50%。TAMs的來源主要有兩條途徑：絕大多數TAMs被認為起源于循環血液中的單核細胞，它們被腫瘤分泌的趨化信號吸引而浸潤到腫瘤部位；此外，組織駐留的巨噬細胞在TME的影響下也可發育成TAMs。

TAMs的募集是一個受多種因素精確調控的過程。循環中單核細胞的有效募集對于TAMs在腫瘤內的積累至關重要。趨化因子、細胞因子和補體級聯產物是決定巨噬細胞在腫瘤中募集和定位的關鍵因素。CCL2-CCR2軸是驅動單核細胞向腫瘤募集的的主要信號通路。CCL2，也稱為單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），由腫瘤細胞和TME內的各種基質細胞分泌，是單核細胞向原發腫瘤部位和遠處轉移灶募集的直接且有效的介質。此外，CXCL12-CXCR4軸也促進TAMs的募集，并有助于它們在缺氧腫瘤區域的聚集和存活。血管內皮生長因子（VEGF）也參與巨噬細胞的募集，通過增加血管通透性和直接趨化作用，吸引更多單核細胞和巨噬細胞到腫瘤部位，形成促進腫瘤生長和轉移的惡性循環。

巨噬細胞表現出顯著的可塑性，可根據特定的局部微環境刺激表現出不同的功能和表型。傳統上，它們被分為兩大極化狀態：經典激活的（M1）巨噬細胞和替代激活的（M2）巨噬細胞。這兩種亞型在腫瘤免疫中扮演著完全相反的角色。

M1巨噬細胞能夠殺傷腫瘤細胞和防御病原體，表現出促炎和抗腫瘤特性。它們的極化主要由IFN-γ、IL-1β和LPS信號誘導。M1巨噬細胞的表面標志物包括CD68、CD80、CD86、MHC-II和MARCO。在分泌譜上，M1巨噬細胞釋放一系列促炎細胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α，以及趨化因子如CCL2、CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11。

M1巨噬細胞在抗腫瘤免疫中發揮多種功能：它們具有強大的腫瘤殺傷活性，能夠通過產生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）直接誘導癌細胞的DNA損傷、細胞毒性和凋亡。M1巨噬細胞也是高效的抗原呈遞細胞，通過主要組織相容性復合體II類（MHC-II）分子有效觸發適應性免疫反應。此外，它們通過分泌促炎細胞因子和趨化因子激活Th1免疫反應以發揮抗腫瘤作用。M1巨噬細胞還能通過減少血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶（MMP）等促腫瘤因子來間接抑制癌癥進展，從而防止血管生成和轉移。

與M1巨噬細胞相反，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在腫瘤微環境中主要表現出M2樣表型。這種表型主要促進腫瘤生長、侵襲、轉移和免疫抑制，同時參與組織修復、血管生成和炎癥消退。M2巨噬細胞的激活主要由IL-4和IL-13誘導。它們的表面標志物包括CD36、CD206和CD163。在分泌譜方面，M2巨噬細胞的特點是IL-12低表達，而IL-4、IL-10和IL-13表達升高。它們還分泌轉化生長因子-β（TGF-β）、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）、CCL14、CCL22和精氨酸酶-1（ARG-1）等。

M2巨噬細胞在腫瘤進展中扮演多方面的促瘤作用：它們分泌表皮生長因子（EGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）等生長因子，激活下游信號通路以促進腫瘤細胞增殖、存活和轉移，同時抑制凋亡。此外，M2巨噬細胞釋放VEGF、PDGF、TGF-β、FGF、MMPs和CXCL8等因子，促進血管生成和淋巴管生成，從而為腫瘤提供營養并創造癌細胞傳播的途徑。此外，它們分泌CCL18、TGF-β、MMPs和TNF-α以促進上皮-間質轉化（EMT）和細胞外基質（ECM）重塑，增強癌細胞侵襲和轉移能力。M2巨噬細胞通過分泌免疫抑制細胞因子（如TGF-β、IL-10）、表達免疫檢查點分子（如PD-L1、CTLA4）以及產生精氨酸酶-1（ARG-1）來抑制T細胞功能，從而主動抑制抗腫瘤免疫反應。此外，M2巨噬細胞與癌癥干細胞（CSCs）相互作用，促進其維持、生長和EMT，從而建立相互加強的惡性循環，加速疾病進展。

隨著腫瘤進展，TAMs通常經歷從M1表型向 predominantly M2表型的轉變。這種M2-TAMs偏向是腫瘤主動操縱以確保其生存和促進惡性進展的結果。雖然M1-M2分類在研究中被廣泛強調，但有觀點認為將巨噬細胞（包括TAMs）分為兩個不同的穩定亞群是不充分的，應將其視為存在于一個連續譜上。這意味著巨噬細胞極化不是一個簡單的二元開關，而是一個受不斷變化的腫瘤微環境（TME）影響的動態過程。腫瘤主動將這種極化偏向M2表型，這構成了一種復雜的免疫逃逸機制。因此，靶向TAMs的治療策略不應僅僅旨在清除它們，而應更有效地將它們從M2樣表型重編程為M1樣表型。

近年來，隨著單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術在腫瘤免疫學領域的廣泛應用，研究人員能夠從基因表達譜的角度識別出具有不同功能區和分子特征的新興TAM亞群。在這些新發現的亞群中，高表達分泌性磷蛋白1（SPP1+）、髓系細胞觸發受體2（TREM2+）和補體成分1q C鏈（C1QC+）的TAMs引起了特別關注。它們通常代表TME中最有效的免疫抑制成分，并與患者預后不良、腫瘤轉移和對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的耐藥性密切相關。

SPP1+ TAMs亞群因其高表達SPP1（也稱為骨橋蛋白）而得名，被認為是在多種癌癥中發揮核心免疫抑制作用的促腫瘤細胞群體。SPP1+ TAMs在表型上表現出明顯的促腫瘤特征。研究發現，SPP1+ TAMs顯示LAP、IL6、IL8和IL10表達升高，表明其分泌促腫瘤細胞因子的能力增強。同時，SPP1+ TAMs中CD163、CD206和PD-L1的表達增強，表明其在腎透明細胞癌（ccRCC）中表現出免疫抑制和腫瘤誘導特性。

研究表明，SPP1上調細胞外核苷酸酶CD73，催化TME中產生免疫抑制性腺苷。該腺苷隨后作用于CD8+ T細胞表面的A2AR（腺苷A2A受體），激活下游信號，從而抑制T細胞受體信號傳導并損害其抗腫瘤效應功能。因此，SPP1+ TAMs作為多功能免疫抑制因子，不僅利用PD-L1等經典檢查點，還通過CD73介導的腺苷代謝軸構建了一個獨立而強大的免疫抑制回路。

針對SPP1+亞群的干預措施在臨床前模型中顯示出巨大潛力：一方面，直接中和SPP1本身可以成功恢復CD8+ T細胞的活性；另一方面，阻斷A2AR信號傳導也能有效恢復CD8+ T細胞的活性，這驗證了SPP1驅動的免疫抑制對腺苷信號傳導的依賴性。更重要的是，研究發現將PD-1阻斷與SPP1阻斷聯合應用可以顯著促進CD8+ T細胞的擴增，并極大增強抗腫瘤療效。

TREM2+腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群最近被確認為另一個關鍵的免疫抑制亞群，其主要通過調節脂質代謝來促進T細胞耗竭和腫瘤免疫逃逸。TREM2+ TAMs通常被稱為脂質相關巨噬細胞（LAMs），在腫瘤微環境（TME）內高度富集，尤其是在腫瘤的侵襲邊緣。例如，在乳腺癌的早期肺轉移中觀察到這些細胞的大量浸潤。這種獨特的空間分布表明TREM2+ TAMs在促進腫瘤侵襲和轉移進展中可能起關鍵作用。

作為髓系細胞表面表達的關鍵受體，TREM2識別多種配體，其中載脂蛋白E（ApoE）作為高親和力配體。TREM2-ApoE相互作用通過調節脂質代謝和維持局部免疫穩態，在TME中發揮關鍵作用。TREM2通過激活下游信號通路，包括PI3K/AKT、NF-κB和ERK，來調節細胞存活、代謝和免疫功能。這種代謝驅動的細胞內環境變化進一步強化了巨噬細胞的免疫抑制分化狀態，使其對促炎信號產生抵抗。

TREM2+ TAMs的積累與T細胞功能障礙密切相關。在多項癌癥隊列研究中，TREM2+ TAMs高表達的樣本顯示出負向T細胞免疫調節和CD8+ T細胞耗竭特征的富集。在功能上，TREM2+ TAMs可以直接抑制CD8+ T細胞的增殖及其關鍵效應功能，包括CD107a、穿孔素1（PRF1）和TNF-α等效應分子的分泌。此外，它們還可能通過趨化因子軸（如CCL20/CXCL9/CXCL10/CXCL12-CXCR3軸）招募調節性T細胞（Treg細胞），進一步促進免疫抑制。

TAMs上TREM2的高表達與腫瘤進展和免疫治療效果降低密切相關。因此，靶向抗TREM2單克隆抗體療法可以產生強大的抗腫瘤免疫效應，抑制腫瘤生長，并增強對抗PD-1免疫治療的反應，提高ICIs的療效，使其成為癌癥免疫治療的有效靶點。

C1QC+ TAMs代表一個以高表達補體成分1q C鏈為特征的獨特亞群。通過調節核心代謝通路，它們對免疫抑制微環境表現出全面的調控能力。

C1QC+ TAMs的高浸潤通常與不良預后密切相關，并通過削弱CD8+ T細胞的抗腫瘤作用，在惡性胸腔積液（MPE）等局部免疫抑制環境中促進免疫抑制。C1QC+ TAMs免疫抑制功能的分子核心在于脂肪酸結合蛋白5（FABP5）介導的脂肪酸代謝增強。C1QC+ TAMs通過FABP5介導的脂肪酸代謝重編程執行免疫抑制功能。這種增強的脂質代謝活性進一步激活了核心核轉錄因子：過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）。PPAR-γ已被證實是免疫抑制的中心分子開關，可與多種免疫抑制分子基因的啟動子區域結合。通過激活FABP5/PPAR-γ軸，C1QC+ TAMs在轉錄水平上全局增加多種抑制分子的表達，包括：TREM2、Tim-3、SIRPα、PD-1和PD-L1。這一發現揭示了C1QC+亞群可以利用脂肪酸代謝途徑同時誘導多個免疫檢查點和抑制分子，使其成為高效的免疫抑制驅動因子。

FABP5抑制劑可以抑制C1q+ TAM介導的免疫抑制和腫瘤進展，同時增強抗PD-1療法在MPE和肺癌中的療效，表明C1q+ TAMs可作為與ICI療法聯合的抗腫瘤免疫治療靶點。

T細胞是適應性免疫系統的關鍵組成部分，在有效的抗腫瘤免疫反應中扮演核心角色。其中，CD8+ T細胞被認為是免疫系統對抗癌細胞的“一線戰士”，負責識別和清除腫瘤細胞。CD8+ T細胞通過產生干擾素-γ等細胞因子和釋放顆粒酶、穿孔素等細胞毒性顆粒直接殺傷腫瘤靶細胞來發揮其殺瘤功能。

除了CD8+ T細胞，CD4+ T細胞也通過分化為多種亞型來調節免疫反應。Th1細胞產生干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）來激活巨噬細胞和招募白細胞。Th2細胞分泌IL-4和IL-13，主要參與過敏反應。調節性T細胞（Treg細胞）通過多種機制抑制效應T細胞反應，對維持免疫耐受至關重要。然而，在癌癥背景下，這些Treg細胞可以通過免疫抑制機制促進癌癥進展。這些機制包括表達程序性死亡受體1（PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域包含分子3（TIM-3）等共抑制分子。此外，記憶T細胞亞群在二次免疫反應中表現出高效的反應能力，對持久的抗腫瘤免疫至關重要。

T細胞耗竭（T_EX）是指效應T細胞在持續抗原暴露（如慢性病毒感染或腫瘤微環境）下逐漸功能受損的狀態。這種情況的特點是持續過表達多種抑制性受體（如PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT），細胞因子（如IL-2、TNF-α、IFN-γ）產生減少，并伴隨代謝失調。

T細胞耗竭不僅僅是一種無能狀態，而是一種程序化的、專門的T細胞分化途徑，涉及復雜的轉錄、表觀遺傳和代謝重編程。對T_EX的研究建立了一個核心連續分化模型，將耗竭T細胞群體分為具有自我更新能力的祖源耗竭T細胞（Progenitor Exhausted T cells, T_PEX）和功能受損、無增殖能力的終末耗竭T細胞（Terminally Exhausted T cells, T_TEX）。在這個層級系統中，T_PEX細胞作為一個持續的儲備庫，不斷分裂和分化以穩定補充功能受損的T_TEX群體。

T_PEX細胞的特征在于其自我更新和增殖潛力的關鍵功能。它們是耗竭T細胞區室內唯一的增殖性前體群體，通過緩慢分裂和持久存在來維持細胞庫。通過抑制效應功能程序，T_PEX細胞保留干細胞樣特性，從而在慢性抗原暴露下避免立即凋亡，并維持一個持久的、易于激活的免疫儲備庫。在臨床免疫治療中，TCF-1⁺T_PEX細胞已被確定為負責介導對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療持續反應的關鍵亞群。

T_TEX細胞的標志是完全喪失效應功能和增殖能力。它們無法有效分泌細胞因子，也無法增殖，因此也被稱為“真正的”耗竭T細胞。盡管功能嚴重受損，這些細胞并未從組織中清除。這是因為終末耗竭程序伴隨著促生存分子的上調，確保了T_TEX細胞在慢性抗原刺激的惡劣環境中持續存在。T_TEX細胞的另一個核心特征是共抑制受體的高表達，包括PD-1、TIM-3和LAG-3。其中，TIM-3已被確定為終末耗竭細胞的標志物，通常與PD-1共表達。

程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）是T細胞耗竭的主要介質，其與配體PD-L1的相互作用顯著抑制T細胞增殖和細胞因子產生。PD-1介導的抑制信號具有顯著的激活依賴性。研究表明，只有當T細胞被激活且PD-1配體結合同時發生時，PD-1才能與其主要效應分子相互作用。在靜息或未結合狀態下，這種抑制效應不會啟動。這種激活依賴性至關重要：TCR信號的啟動激活了Src家族酪氨酸激酶（如Fyn），隨后磷酸化PD-1胞內段的ITIM和ITSM位點。只有在酪氨酸磷酸化后，PD-1才能為招募下游蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs），特別是SHP-2的SH2結構域提供高親和力結合位點。這意味著PD-1不是一個“靜息”的抑制劑，而是一個專門為終止或減弱持續TCR信號而設計的動態閾值調節器，這是其在慢性抗原刺激下導致T細胞耗竭的分子基礎。

PD-1對SHP-2表現出強烈而特異性的偏好。研究證明，PD-1主要通過其磷酸化的ITSM（Y248）招募SHP-2。這種相互作用由SHP-2的兩個SH2結構域（N-SH2和C-SH2）介導，其中PD-1-ITSM對SHP-2 cSH2結構域顯示出更高的親和力。盡管SHP-2的招募完全依賴于ITSM（Y248），但研究表明ITIM（Y223）在PD-1介導的總體抑制T細胞功能（如IL-2分泌）中也發揮著不可或缺的作用。ITIM（Y223F）突變使PD-1誘導的IL-2產生抑制減少約50%，而雙突變（Y223F/Y248F）幾乎完全消除了抑制功能。ITIM的要求凸顯了PD-1抑制信號的復雜性，可能涉及多個相互關聯的分子事件以確保T細胞完全失活。一旦被招募和激活，SHP-2利用其磷酸酶活性去磷酸化TCR信號傳導的關鍵分子，從而破壞T細胞激活所必需的信號級聯。這種破壞阻礙了下游轉錄激活事件，包括抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK/Erk2）信號傳導和抑制IL-2基因轉錄。最終，T細胞無法有效增殖或分泌效應細胞因子，表現為T細胞功能障礙，臨床上表現為T細胞耗竭。

與內源性細胞類似，CAR-T細胞也獲得與PD-1表達增加相關的分化表型。大量小鼠模型的臨床前實驗證明，將CAR-T細胞療法與PD-1通路阻斷相結合可以增強CAR-T細胞活性并促進更多的腫瘤細胞死亡。目前，能夠使裝甲CAR-T細胞分泌PD-1阻滯劑以防止CAR-T細胞耗竭的策略正在研究中。

T細胞耗竭是一個漸進的過程，其功能從初始階段到終末階段逐漸減弱。盡管PD-1阻斷可以使耗竭的T細胞恢復活力并恢復其部分效應功能，但研究發現，即使在免疫檢查點抑制劑（ICI）治療后，以TOX和NR4A1等轉錄因子為標志的“干細胞樣”耗竭T細胞的分子程序可能仍保留在T細胞中并傳遞給它們的效應子代。這表明僅僅阻斷檢查點可能不足以完全逆轉T細胞的終末耗竭狀態，需要更深入的干預來重塑T細胞的表觀遺傳和轉錄程序。這一發現解釋了為什么ICI治療只對部分患者有效，同時也強調了聯合療法誘導產生更多功能性效應T細胞的重要性，以實現更持久和有效的抗腫瘤反應。

腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）與T細胞之間復雜的雙向相互作用深刻影響抗腫瘤免疫反應的進程，并顯著決定腫瘤的命運。

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），特別是M2表型，是腫瘤微環境（TME）中免疫抑制因子的主要來源。這些細胞通過分泌高水平的白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β）對T細胞的激活和增殖產生直接抑制作用。除了直接抑制T細胞功能外，IL-10和TGF-β還促進調節性T細胞（Tregs）的分化和招募，從而加劇免疫抑制環境。

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）高表達多種免疫檢查點受體的配體。這些配體與T細胞上相應的受體結合，傳遞抑制信號，抑制T細胞的活化和效應功能。TAMs表面的分子如PD-L1/2、CD80、CD86和VISTA可以直接與T細胞上的PD-1和CTLA-4等檢查點受體相互作用，導致T細胞功能受損。值得注意的是，TAMs上PD-L1的表達與PD-1/PD-L1阻斷療法的療效密切相關，甚至可能比腫瘤細胞上PD-L1的表達更為關鍵。TAMs上的PD-L1可以調節腫瘤微環境（TME）的免疫抑制性質，直接影響T細胞功能。此外，TAMs上的PD-L1可以螯合抗PD-L1單克隆抗體，并通過其Fc受體結合抗PD-1單克隆抗體，有效捕獲這些抗體并限制其作用于T細胞，從而降低治療效果。

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）與腫瘤微環境（TME）內的其他免疫抑制細胞，包括調節性T細胞（Tregs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）和癌癥相關成纖維細胞（CAFs）進行活躍的交互對話。單核髓源性抑制細胞（M-MDSCs）是科學文獻中目前確定的TAMs的另一個主要循環前體。CCR2/CCL2軸對于MDSCs和TAMs的積累和功能特化至關重要。此外，TAMs可以通過調節趨化因子CCL2的釋放來招募Tregs，從而加劇免疫抑制。CAFs在招募單核細胞、促進其分化為免疫抑制性M2型巨噬細胞方面表現出顯著功效，這與TAMs的數量呈正相關。

M2腫瘤相關巨噬細胞（M2-TAMs）通過過度表達精氨酸酶-1（ARG-1）消耗腫瘤微環境（TME）中的精氨酸，而精氨酸是T細胞增殖和功能必需的氨基酸。ARG-1介導的細胞外精氨酸耗竭誘導T細胞代謝饑餓，抑制其增殖和整體功能，促進CD8+ T細胞功能障礙，并顯著促進腫瘤免疫逃逸。

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是腫瘤微環境（TME）中最豐富的抗原呈遞細胞（APCs）之一。盡管它們具有吞噬大量腫瘤相關抗原的潛力，但值得注意的是它們未能有效激活抗腫瘤T細胞反應。TAMs與CD8+ T細胞之間存在獨特且持久的抗原特異性相互作用。這些相互作用的關鍵在于TAMs無法有效激活T細胞，反而驅動它們進入耗竭狀態，這在缺氧條件下會進一步加速。研究結果表明，TAMs的抗原呈遞是驅動T細胞從祖源耗竭狀態向終末耗竭狀態轉變的關鍵因素。

腫瘤進展伴隨著周圍細胞外基質（ECM）的重塑，通常導致富含膠原蛋白且硬度增加的腫瘤特異性ECM。這種改變的ECM不僅支持癌細胞的生長和轉移，更重要的是，它作為一個物理屏障，有效阻礙抗癌藥物的遞送和免疫殺傷細胞（特別是T細胞）向腫瘤部位的浸潤。TAMs在協調ECM重塑中起著至關重要的作用。在缺氧條件下，TAMs與腫瘤細胞和癌癥相關成纖維細胞（CAFs）協同激活賴氨酰氧化酶（LOX）和轉谷氨酰胺酶，這些酶促進膠原纖維的組裝和交聯，導致大量膠原和ECM蛋白沉積，并顯著增加腫瘤硬度。此外，TAMs可以通過釋放TGF-β將成纖維細胞重編程為CAFs。CAFs是腫瘤纖維化的關鍵驅動因子，產生并重塑ECM成分（如I型和III型膠原），并分泌TGF-β等信號分子，進一步促進免疫逃逸和治療抵抗。

T細胞通過其表面表達的CD40配體（CD40L）與抗原呈遞細胞（APCs）（如巨噬細胞）上的CD40相互作用，從而激活巨噬細胞并增強MHC-II、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF的表達。這一過程促進M1巨噬細胞的極化并增強其抗腫瘤功能。此外，CD40激活觸發谷氨酰胺代謝和脂肪酸氧化（FAO），導致促炎基因的表觀遺傳重編程，促進巨噬細胞向抗腫瘤表型轉化。

T細胞分泌的細胞因子在腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的極化中起決定性作用。在腫瘤微環境（TME）內，占主導地位的TH2細胞分泌的IL-4和IL-13激活巨噬細胞向M2表型極化，從而促進免疫抑制的發展。相反，TH1細胞分泌的IFN-γ激活M1巨噬細胞，增強其抗腫瘤功能。

效應T細胞分泌的IFN-γ和CD40L-CD40信號是促使腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）從M2逆轉為抗腫瘤M1表型（重教育）的決定性力量。然而，已建立的腫瘤微環境（TME）通過代謝競爭、缺氧應激和TGF-β對效應T細胞施加多重壓力，導致其代謝紊亂、TCR信號減弱和最終功能耗竭。這種T細胞功能障礙直接導致TAMs重教育失敗，使得腫瘤免疫逃逸持續存在。

腫瘤細胞