《Clinical and Translational Medicine》：Phase II clinical trial of nirogacestat in patients with relapsed ovarian granulosa cell tumours
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本文報道了nirogacestat（一種γ-分泌酶抑制劑，GSI）治療復發/難治性卵巢顆粒細胞瘤（GCT）的II期臨床試驗結果。研究顯示，盡管未達到主要終點（客觀緩解率，ORR），但58%的患者實現疾病穩定（SD），21%達到6個月無進展生存（PFS6）。值得注意的是，所有3名攜帶激活型NOTCH1突變的患者均達到PFS6，提示NOTCH信號通路可能是潛在療效預測標志物。該研究為這類罕見腫瘤的靶向治療提供了新的見解。
1 引言
卵巢顆粒細胞瘤（GCT）是卵巢性索-間質腫瘤中最常見的亞型，約占所有卵巢癌的5%-7%。大多數GCT診斷時處于早期階段，預后良好，I期患者的5年生存率約為90%。然而，復發率高達30%-50%，且復發后生存率顯著下降。復發時間中位數為4-6年，部分患者甚至在診斷后10-20年復發。復發性GCT缺乏標準治療方案，通常采用二次細胞減滅術、鉑類化療、激素治療和/或放療。但化療的客觀緩解率（ORR）較低，累計約為30%，激素治療的緩解持續時間也有限。
GCT的分子特征顯示，約70%-97%的成人GCT存在FOXL2基因的體細胞錯義突變c.402C>G（p.Cys134Trp），這是該腫瘤類型的診斷標志物。此外，TERT啟動子突變（主要是c.124C>T）在復發患者中超過40%。復發患者中還常見KMT2D/MLL2、TP53、CDKN2A/B和MTAP等基因的改變。
NOTCH信號通路在卵巢卵泡發育和顆粒細胞功能中起關鍵作用。臨床前研究表明，NOTCH激活有助于GCT生存，NOTCH2和NOTCH3對卵巢胚胎發育和卵泡功能至關重要。在FOXL2突變的GCT細胞系（KGN）中，γ-分泌酶抑制劑（GSI）處理可降低細胞增殖并增加促凋亡蛋白表達。nirogacestat是一種口服、小分子、非競爭性γ-分泌酶抑制劑，已獲批用于治療需要系統性治療的進展性硬纖維瘤成人患者。基于NOTCH在GCT中的潛在作用，本研究開展了nirogacestat治療復發/難治性卵巢GCT的II期臨床試驗（NCT05348356）。
2 材料與方法
2.1 研究設計
這項II期試驗（NCT05348356）是一項國際、多中心、單臂、開放標簽的治療研究，旨在評估nirogacestat在復發/難治性卵巢GCT成人患者中的療效、安全性、耐受性和藥代動力學。入選的53名患者年齡≥18歲，經組織學確診為復發性成人型卵巢GCT，有至少一種系統性治療后放射學證實的復發證據，并且根據實體瘤療效評價標準（RECIST）v1.1具有可測量病灶。既往系統治療的種類和線數不限。患者連續接受口服nirogacestat 150 mg，每日兩次（BID），28天為一個周期。治療持續至死亡、疾病進展、因任何原因中止治療或患者/研究者要求中止。
2.2 終點和評估
主要終點是nirogacestat治療的ORR（根據RECIST v1.1標準確認的完全緩解[CR]和部分緩解[PR]的患者比例）。預設的次要終點包括6個月無進展生存（PFS6）率、2年總生存（OS）率、患者報告結局（PRO）的變化以及緩解持續時間。探索性終點包括基線腫瘤組織的二代測序（NGS）狀態以及抑制素A&B、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、CA-125和抗繆勒管激素（MIS/AMH）的變化及其與緩解的相關性。
2.3 突變分析
使用FoundationOne CDx assay對新鮮或存檔的腫瘤樣本進行NGS突變分析，該檢測靶向324個癌癥相關基因。
2.4 數據分析
主要和次要療效結果使用SAS軟件生成。突變數據的統計分析使用R語言進行。PFS和OS采用Kaplan-Meier法估計。使用Pearson χ2檢驗評估患者PFS6狀態與基因突變之間的關聯。
3 結果
3.1 患者特征
從2022年9月到2023年6月，共有53名GCT患者入組。基線特征顯示，患者中位年齡為53歲，76%的患者年齡≥45歲。所有患者均接受過至少一線系統性治療，中位治療線數為5線（范圍1-13）。40%的患者既往接受過貝伐珠單抗治療。數據截止時，8%的患者仍在接受研究治療，93%已中止治療，主要原因為疾病進展（n=35）。
3.2 治療給藥
中位治療暴露時間為3.7個月（范圍0-20個月），中位相對劑量強度為97%。87%的患者接受了至少2個周期治療，64%接受了至少3個周期。
3.3 毒性
96%的患者報告了治療相關不良事件（TRAE），36%的患者發生了≥3級TRAE。最常見的≥3級TRAE（>1名患者）為腹瀉（11%）、低鉀血癥（8%）、斑丘疹（6%）、急性腎損傷（6%）、食欲下降（4%）和脫水（4%）。發生率≥20%的TRAE包括腹瀉（70%）、惡心（51%）、疲勞（34%）、斑丘疹（32%）、嘔吐（28%）和低磷血癥（28%）。19%的患者因TRAE中止治療。
3.4 nirogacestat的活性
在53名患者中，16名（30%）患者腫瘤負荷減小，但未確認客觀緩解。58%的患者達到最佳緩解為疾病穩定（SD）。中位PFS為3.6個月，21%的患者達到PFS6，其中27%（3/11）的患者疾病穩定時間超過9個月。中位OS未達到。
3.5 患者報告結局
通過卵巢癌癥狀指數（FOSI）評估卵巢癌癥狀，基線平均和中位FOSI評分分別為25.2和26.0（范圍0-32，分數越高表示癥狀越輕）。平均FOSI評分在治療期間數值上低于基線，但未達到臨床意義的差異（2-3分）。
3.6 激素和腫瘤標志物
分析了FSH、AMH和抑制素B等標志物。FSH在整個治療期間保持穩定。在未達到PFS6的患者中，AMH和抑制素B在C6D1時顯著升高，這與它們作為腫瘤生長標志物的作用一致。
3.7 探索性生物標志物分析
46名患者有可評估的活檢樣本進行NGS分析。在達到PFS6的患者（n=10）和未達到PFS6的患者（n=36）中，FOXL2 c.402C>G突變頻率分別為100%和89%（p=0.57）。TERT啟動子突變頻率在兩組間無顯著差異（PFS6組70% vs 非PFS6組56%，p=0.49）。MLL2、CHEK2和TP53的突變頻率在兩組間也無顯著差異。
3.8 NOTCH評估
46個樣本中，13名（28%）患者存在NOTCH基因改變。NOTCH1突變僅見于達到PFS6的患者（3/10，30%），此差異具有統計學意義（p=0.0079）。NOTCH3突變僅見于未達到PFS6的患者（4/36，11%）。NOTCH2和NOTCH4突變在兩組中均有發現。
4 討論
本研究評估了nirogacestat在復發/難治性卵巢GCT患者中的抗腫瘤活性。入組患者既往治療線數較多（中位5線），21%的患者達到了PFS6的次要終點。患者報告結局顯示nirogacestat治療既未改善也未加重卵巢癌癥狀，安全性特征與nirogacestat在實體瘤中的整體經驗一致。
突變分析顯示，NOTCH1突變與達到PFS6顯著相關，而NOTCH3突變則僅見于未達到PFS6的患者。所有3名攜帶NOTCH1激活突變的患者均達到PFS6，提示NOTCH1狀態可能是nirogacestat療效的潛在預測生物標志物。然而，其他達到PFS6的患者并未共享共同的突變，表明GCT的生物學機制復雜，可能需要針對多個通路的聯合治療才能改善結局。
本研究在不到1年內達到了入組目標，并對大多數患者的腫瘤樣本進行了突變分析。研究結果強調了在復發GCT患者中仍存在高度未滿足的醫療需求，NOTCH信號通路值得進一步研究。
