卵巢癌（OC）是全球女性中第八大常見癌癥，其發病機制尚不完全清楚，但血管生成是OC進展的關鍵驅動因素。在缺氧的腫瘤微環境（TME）中，血管內皮生長因子（VEGF）-VEGFR信號軸被激活，通過PI3K/AKT和RAS/MAPK通路促進內皮細胞增殖、遷移、存活和新血管形成，從而驅動腫瘤生長、轉移和免疫逃逸。缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的穩定會進一步上調VEGF，形成缺氧與新血管生成之間的正反饋循環。此外，同源重組缺陷（HRD）與腫瘤缺氧和促血管生成信號增強相關，而VEGF通路抑制可能加劇DNA損傷并調節免疫細胞運輸，這為抗血管生成藥物、PARP抑制劑（PARPi）和免疫檢查點抑制劑（ICIs）的協同作用提供了生物學依據。貝伐珠單抗是一種靶向VEGF-A的人源化單克隆抗體，通過抑制腫瘤血管生成和誘導短暫的血管正常化，成為OC治療的關鍵藥物。然而，患者反應的差異性凸顯了對有效預測性生物標志物的未滿足需求。

在OC治療的演進中，貝伐珠單抗仍是基石。GOG-0218試驗首次證實了在鉑類化療（PBCT）基礎上加用貝伐珠單抗的益處，顯著降低了疾病進展或死亡風險（HR: 0.72）。ICON7試驗在總體人群中未顯示總生存期（OS）差異，但在預后不良亞組（IV期和III期初次手術后殘留病灶）中觀察到顯著獲益。PAOLA-1研究評估了貝伐珠單抗聯合奧拉帕利作為維持治療，相較于單用貝伐珠單抗，顯著改善了中位無進展生存期（mPFS），尤其是在HRD陽性患者中獲益更明顯（在BRCA突變腫瘤中HR: 0.33）。MITO25.1和DUO-O等正在進行的試驗正在探索基于HRD狀態的最佳一線治療策略，以及貝伐珠單抗與ICIs（如atezolizumab、durvalumab）和PARPi（如olaparib）的三聯方案，其中DUO-O試驗在HRD陽性非BRCA突變患者中顯示了令人鼓舞的mPFS（45.1個月）。盡管IMagyn050試驗在總體人群中未顯示PFS或OS獲益，但在PD-L1陽性亞組中觀察到了適度改善。這些研究確立了貝伐珠單抗在OC一線治療中的重要地位，但其與ICI的協同潛力尚未明確證實。

在鉑敏感復發性OC（復發時間≥6個月）中，OCEANS試驗證實了貝伐珠單抗聯合卡鉑+吉西他濱相較于單純化療可顯著改善PFS（12.4 vs. 8.4個月）和客觀緩解率（ORR）。AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov18試驗顯示，卡鉑+聚乙二醇化脂質體多柔比星（PLD）+貝伐珠單抗方案比卡鉑+吉西他濱+貝伐珠單抗方案有更優的PFS。MITO16B研究表明，對于一線曾接受過貝伐珠單抗治療的患者，在鉑敏感復發時再次使用貝伐珠單抗（聯合PBCT）仍能帶來PFS獲益。GLORIOSA和ATALANTE等試驗正在評估貝伐珠單抗與新型藥物（如靶向FRα的抗體偶聯藥物mirvetuximab soravtansine或ICIs如atezolizumab）聯合的療效。在鉑耐藥復發性OC（復發時間<6個月）中，AURELIA試驗表明，在化療（PLD、周療紫杉醇或拓撲替康）基礎上加用貝伐珠單抗可顯著改善PFS（6.7 vs. 3.4個月）。這些研究共同凸顯了貝伐珠單抗在OC不同臨床設置中的關鍵作用。

貝伐珠單抗與新一代藥物的聯合是一個日益受到關注的領域。貝伐珠單抗可通過暫時正常化腫瘤血管，降低間質壓力，促進ADCs（如mirvetuximab soravtansine, luveltamab tazevibulin）的瘤內遞送。其與ICIs（如pembrolizumab）的聯合也有強大的生物學基礎，因為VEGF阻斷可促進血管正常化、增強T細胞浸潤并放大ICI活性。KEYNOTE-B96等試驗顯示了在鉑耐藥疾病中pembrolizumab聯合化療±貝伐珠單抗的潛力。識別預測性生物標志物對于精準選擇可能從這些聯合策略中獲益的患者至關重要。

多年來，研究者嘗試了多種生物標志物來預測貝伐珠單抗的療效，但尚無一個獲得臨床驗證。循環生物標志物如VEGF-A水平、VEGF-A亞型（如VEGF-A_165b）、Ang1/Tie2軸、IL-6、YKL-40、miR-200c等顯示出一定的預后或預測潛力，但大多缺乏大規模前瞻性試驗的驗證。組織生物標志物如微血管密度（MVD）、VEGFR-2、c-MET/VEGFR-2共定位、Ang-2、PDGFR-beta等也被廣泛研究，但結果不一致。分子特征，如基于基因表達譜（GEP）的分子亞型（間質和增殖亞型對抗血管生成治療更敏感）、FGFRs/FGFs特征、EGFR/HER2突變等，也被探索用于預測貝伐珠單抗反應。這些研究的局限性包括樣本量小、缺乏獨立驗證和檢測方法標準化不足。

許多研究利用大型臨床試驗（如ICON7, GOG-0218）的樣本尋找預測性生物標志物。循環生物標志物方面，FLT4、AGP、間皮素與CA-125結合的生物標志物指數、Ang1/Tie2組合、Tie2與CA-125結合、VEGF-C、IL-6、YKL-40、miR-200c等被研究。組織生物標志物方面，VEGF-A_165b低表達、c-MET/VEGFR-2高共定位、VEGFR-2 rs2305945 G/G基因型、高MVD與高腫瘤VEGF-A（tVEGF-A）、高Ang-2表達等與貝伐珠單抗反應相關。分子簽名方面，間質和增殖分子亞型、低FGFR1/低FGFR4/高FGF19簽名、EGFR或HER2改變等被報道可能預測療效。然而，這些生物標志物均未被前瞻性驗證用于臨床。

對ICON7試驗樣本的分析發現，FLT4、AGP和間皮素與CA-125結合的指數可能具有預測價值。高Ang-1/低Tie2水平與貝伐珠單抗的PFS獲益相關，后續研究更支持Tie2與CA-125的結合。高血清VEGF-C水平可能預測更好的反應。高血漿IL-6水平可能定義更可能從貝伐珠單抗中獲益的患者。低血漿YKL-40與貝伐珠單抗治療患者更好的結局相關。低血漿miR-200c水平可能預測貝伐珠單抗獲益。腫瘤來源的cfDNA也是一個有潛力的生物標志物來源。

ICON7試驗中，腫瘤組織低VEGF-A_165b表達與貝伐珠單抗治療的OS改善相關。高c-MET/VEGFR-2共定位和VEGFR-2 rs2305945 G/G變異與較差的生存結局相關。GOG-0218回顧性分析提示高腫瘤VEGF-A表達和高MVD（CD31標記）可能有預測價值。高腫瘤Ang-2表達與貝伐珠單抗治療的顯著獲益相關。血管相關microRNA如miR-378低表達可能預測對貝伐珠單抗聯合化療的反應。表觀遺傳調節劑也可能影響抗血管生成治療反應。

基于GEP的分子分型將高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）分為四種亞型，其中間質和增殖亞型對抗血管生成治療有更好反應。基于FGFR1、FGFR4和FGF19表達的特征可能預測貝伐珠單抗治療的有利預后。EGFR或HER2遺傳改變與貝伐珠單抗聯合化療反應差相關。

MITO16A/MaNGO OV-2是一項前瞻性IV期試驗，旨在識別從一線貝伐珠單抗治療中獲益的OC患者的生物標志物。該試驗采用了中心化樣本處理和質量控制，并由獨立的統計中心進行嚴格分析。研究發現，許多最初有希望的生物標志物（如MVD、VEGFA、VEGFR-2、HIF-1α）在經過多重檢驗校正后失去顯著性。低ADAM17評分與較好的生存相關，但僅在無殘留病灶亞組中有預后意義。強的EGFR膜染色與貝伐珠單抗治療后的最差結局相關。TP53未分類錯義突變與貝伐珠單抗治療的OS獲益增加相關。NGS評估的HRD狀態在貝伐珠單抗治療患者中具有預后意義。高上皮CXCL12表達與較差的PFS和OS相關。腫瘤內缺乏PD-L1陽性細胞而基質中存在PD-L1陽性細胞與較好的預后相關。免疫浸潤豐富的腫瘤對貝伐珠單抗治療的反應可能較差。該試驗展示了在大型臨床試驗中應用多重免疫熒光（MIF）和機器學習（ML）等新技術的可行性，強調了嚴格統計校正和 multidisciplinary 合作對于未來生物標志物發現的重要性。

現有生物標志物研究的主要局限在于缺乏獨立驗證和前瞻性設計試驗的驗證。MITO16A試驗采用了嚴格的統計流程，是臨床生物標志物嚴謹分析的范例。未來，識別穩健的預測性生物標志物（如HRD）將有助于指導貝伐珠單抗與ADCs、ICIs和PARPi的聯合策略。新技術的應用，如空間轉錄組學、多重蛋白質組學，結合人工智能（AI）和機器學習（ML）方法整合多組學數據，有望顯著改善生物標志物的發現和貝伐珠單抗反應的預測，最終實現抗血管生成策略的精準應用。