《Journal of Physiology》：Low-dose lithium supplementation promotes musculoskeletal and metabolic health in ovariectomized female mice
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本研究首次系統闡述低劑量鋰（Li）補充對卵巢切除（OVX）小鼠肌肉骨骼和代謝功能的多維度保護作用。通過50 mg/kg/天的氯化鋰干預8周，研究發現鋰能顯著增強比目魚肌和趾長伸肌的等長收縮力與抗疲勞能力，其機制涉及改善肌漿網鈣離子（Ca2+）攝取、降低氧化應激（4-HNE）并調控Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）通路。同時鋰治療可逆轉OVX引起的骨密度（BMD）下降并改善胰島素敏感性。RNA測序進一步揭示鋰能抑制OVX誘導的炎癥相關基因表達，促進肌肉組織發育相關通路激活。該研究為鋰制劑在絕經相關肌少癥、骨質疏松及代謝紊亂的干預策略提供了臨床前證據。
Abstract
絕經后女性因雌激素缺乏易出現肌肉功能減退、骨質疏松和代謝紊亂。本研究以卵巢切除（OVX）小鼠為模型，探究低劑量鋰（Li，50 mg/kg/天）補充對肌肉骨骼和代謝健康的影響。結果顯示，鋰治療顯著改善比目魚肌和趾長伸肌的等長收縮力與抗疲勞能力，其機制與增強肌漿網鈣離子（Ca2+）攝取、降低氧化應激標志物4-羥基壬烯醛（4-HNE）以及激活Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）通路相關。此外，鋰能逆轉OVX導致的骨密度（BMD）下降，并部分恢復胰島素敏感性。轉錄組分析表明，鋰干預可抑制OVX相關的炎癥基因表達，促進肌肉發育通路激活。
Introduction
雌激素缺乏導致絕經后女性肌肉質量、骨密度和糖代謝功能下降。卵巢切除（OVX）小鼠模型可模擬這一病理狀態。糖原合酶激酶3（GSK3）作為多種代謝通路的關鍵調控因子，其抑制劑鋰可能通過直接競爭鎂離子（Mg2+）或間接促進絲氨酸磷酸化（Ser9/21）發揮治療作用。既往研究多聚焦于雄性動物，本研究首次在OVX雌鼠中系統評估低劑量鋰對肌肉、骨骼和代謝的多重效益。
Methods
28周齡雌性C57BL/6J小鼠分為假手術組（Sham）、OVX組和OVX-Li組（n=9-10）。OVX-Li組通過飲水補充氯化鋰（50 mg/kg/天）干預8周。通過離體肌肉收縮力檢測、雙能X線吸收測定法（DXA）、代謝籠監測、葡萄糖/胰島素耐量試驗（GTT/ITT）以及RNA測序（RNA-Seq）等多維度評估效果。
Results
- 1.
肌肉功能：OVX-Li組比目魚肌和趾長伸肌的等長收縮力較OVX組提升30-40%，疲勞抵抗時間延長1.2-1.5倍。鈣離子攝取實驗顯示，OVX-Li組肌漿網鈣泵（SERCA）活性顯著增強，且比目魚肌中氧化應激標志物4-HNE水平降低17%。
- 2.
骨代謝：OVX組骨密度較假手術組降低8%，而OVX-Li組骨密度恢復至基線水平。
- 3.
代謝表型：OVX-Li組胰島素耐量改善（AUC降低10%），但葡萄糖耐量未完全恢復。
- 4.
分子機制：RNA-Seq分析發現，鋰干預上調肌漿網鈣處理基因（Atp2a2、Casq1/2）和慢肌纖維標志基因（Tnni1、Myh7），同時抑制炎癥相關通路。Western blot證實OVX-Li組β-聯蛋白表達升高，提示GSK3抑制激活Wnt通路。
Discussion
低劑量鋰通過雙重機制抑制GSK3：直接競爭Mg2+結合位點，間接促進Akt介導的Ser9磷酸化。這進而增強SERCA功能、改善鈣穩態，并激活成骨相關通路。值得注意的是，鋰對慢肌纖維（比目魚肌）的效益優于快肌（趾長伸肌），可能與纖維類型特異性代謝特征有關。本研究為鋰制劑在絕經相關疾病中的應用提供理論依據，但需進一步在漸進性卵巢衰竭模型（如VCD模型）中驗證療效。
Conclusion
低劑量鋰補充可有效緩解OVX小鼠的肌肉萎縮、骨丟失和胰島素抵抗，其作用與GSK3抑制介導的多通路調控密切相關。鑒于鋰的臨床安全性已知，該策略具有轉化潛力，未來需探索其在不同絕經模型中的劑量效應及聯合激素治療的協同作用。
