POMC神經(jīng)元TRIM31功能失調(diào)通過(guò)Nrf2信號(hào)通路介導(dǎo)長(zhǎng)期PM2.5暴露誘導(dǎo)的下丘腦損傷及外周代謝紊亂
《Advanced Science》：Dysfunctional TRIM31 of POMC Neurons Provokes Hypothalamic Injury and Peripheral Metabolic Disorder under Long-Term Fine Particulate Matter Exposure
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本文系統(tǒng)闡述了長(zhǎng)期細(xì)顆粒物（PM2.5）暴露通過(guò)下調(diào)下丘腦POMC神經(jīng)元中三結(jié)構(gòu)域蛋白31（TRIM31）表達(dá)，進(jìn)而破壞核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號(hào)通路穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致下丘腦損傷和外周代謝紊亂的分子機(jī)制。研究首次揭示TRIM31通過(guò)調(diào)控Nrf2的K63/K48泛素化修飾平衡，在PM2.5誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激中發(fā)揮關(guān)鍵保護(hù)作用，為防治大氣污染相關(guān)代謝性疾病提供了新靶點(diǎn)。
長(zhǎng)期PM2.5暴露誘發(fā)下丘腦損傷與代謝紊亂的機(jī)制探索
細(xì)顆粒物（PM2.5）作為大氣污染的主要成分，可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病和代謝紊亂。下丘腦作為能量代謝調(diào)節(jié)中樞，其促阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）神經(jīng)元在維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。本研究聚焦三結(jié)構(gòu)域蛋白31（TRIM31）在PM2.5誘導(dǎo)下丘腦損傷中的調(diào)控機(jī)制。
TRIM31/POMC神經(jīng)元軸在PM2.5誘導(dǎo)代謝紊亂中的作用
通過(guò)構(gòu)建POMC神經(jīng)元特異性TRIM31基因敲除（POMCCre/+;TRIM31flox/flox）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期PM2.5暴露（24周）可顯著降低下丘腦TRIM31表達(dá)。TRIM31缺失加劇了PM2.5引起的小鼠平均血壓升高、脂肪重量增加、肝脂沉積及胰島素抵抗等代謝異常表現(xiàn)。相反，腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的TRIM31過(guò)表達(dá)可有效改善這些病理表型。
下丘腦炎癥與氧化應(yīng)激的激活機(jī)制
免疫熒光染色顯示PM2.5暴露導(dǎo)致下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物CD11b和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP表達(dá)顯著上調(diào)，伴隨白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子釋放增加。TRIM31缺失進(jìn)一步加劇核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路活化，促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子p65亞基核轉(zhuǎn)位。同時(shí)，PM2.5誘導(dǎo)的活性氧（ROS）生成和丙二醛（MDA）含量升高在TRIM31敲除小鼠下丘腦中更為顯著，而超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）活性進(jìn)一步降低。
TRIM31/Nrf2信號(hào)通路的分子調(diào)控機(jī)制
Co-IP和GST pull-down實(shí)驗(yàn)證實(shí)TRIM31與Nrf2存在直接相互作用。機(jī)制研究表明，TRIM31通過(guò)促進(jìn)Nrf2的K63連接多聚泛素化并抑制K48連接泛素化，增強(qiáng)Nrf2核轉(zhuǎn)位及其轉(zhuǎn)錄活性。在GT1-7下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞和BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中，TRIM31過(guò)表達(dá)可顯著逆轉(zhuǎn)PM2.5引起的ROS積累和炎癥因子釋放，而Nrf2基因沉默則完全阻斷TRIM31的保護(hù)效應(yīng)。
神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞交互對(duì)話(huà)的病理意義
研究首次發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基可誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，而TRIM31過(guò)表達(dá)能通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境抑制這種毒性作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)PM2.5暴露導(dǎo)致下丘腦POMC和黑素皮質(zhì)素4受體（MC4R）表達(dá)下調(diào)，α-黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）分泌減少，這些變化在TRIM31缺陷小鼠中更為顯著。
研究創(chuàng)新性地揭示了TRIM31/Nrf2軸在PM2.5誘導(dǎo)下丘腦損傷中的核心保護(hù)作用，為闡明空氣污染相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生機(jī)制提供了新的理論依據(jù)，也為開(kāi)發(fā)相應(yīng)防治策略提供了潛在靶點(diǎn)。
