《Smart Medicine》：Gut Microbiome Dysbiosis is Associated With Human T-Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV-1) Infection and Disease Progression to HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Cross-Sectional Study
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本綜述首次系統揭示了人類T淋巴細胞病毒1型（HTLV-1）感染及其進展為HTLV-1相關脊髓病/熱帶痙攣性截癱（HAM/TSP）過程中，腸道菌群（Gut Microbiome）的顯著失調特征。研究發現疾病嚴重程度與細菌多樣性降低、厚壁菌門/擬桿菌門（Firmicutes/Bacteroidetes）比例倒置，以及抗炎菌屬Faecalibacterium減少和Ruminococcus_g2富集密切相關。功能分析進一步提示微生物代謝通路改變可能參與神經炎癥進程，為HTLV-1相關疾病的微生物標志物發現和靶向腸道微生態的干預策略提供了新視角。
引言
人類T淋巴細胞病毒1型（HTLV-1）是一種逆轉錄病毒，全球感染人數估計有1000-2000萬。其臨床表現可從無癥狀感染到嚴重疾病，如HTLV-1相關脊髓�。℉AM），亦稱熱帶痙攣性截癱（TSP），在HTLV-1感染者（PLHTLV-1）中發生率約為1%-5%。HAM的發病機制涉及針對HTLV-1的慢性免疫激活和炎癥細胞浸潤中樞神經系統（CNS）。近年來，腸-腦軸（Gut-Brain Axis, GBA）在神經系統疾病（如多發性硬化癥MS）中的作用備受關注，但腸道微生物組在HAM發病機制中的作用尚屬未知領域。本研究旨在通過16S rRNA測序，首次全面描繪HTLV-1感染不同臨床階段的腸道細菌組（Bacteriome）特征。
材料與方法
本研究在巴西圣保羅進行，共納入112名參與者，包括24名健康對照（HC）和88名HTLV-1感染者。HTLV-1感染者分為三組：38名HAM患者、17名中間綜合征（IS）患者和33名無癥狀攜帶者（ASC）。收集糞便樣本后，使用Illumina MiSeq平臺對16S rRNA基因V3-V4可變區進行測序。通過EzBioCloud平臺進行微生物組成、Alpha多樣性（如ACE、Chao1、Shannon指數）和Beta多樣性（如Bray-Curtis相異度）分析。利用LEfSe分析尋找生物標志物，并通過PICRUSt和KEGG數據庫進行功能預測。對部分顯著差異的菌屬（如Faecalibacterium prausnitzii和Ruminococcus bromii）進行了qRT-PCR驗證。
結果
研究隊列特征
研究隊列的人口統計學和臨床特征顯示，HTLV-1感染組（包括HAM、IS和ASC）的平均年齡顯著高于健康對照組。便秘在HTLV-1感染者中更為常見，尤其在HAM患者中發生率最高（78.9%），部分HAM患者還存在大便失禁。
HTLV-1感染者的腸道細菌組特征
與健康對照相比，HTLV-1感染者整體表現出腸道菌群失調的趨勢。Alpha多樣性分析顯示，ACE指數顯著降低，表明物種豐富度下降。Beta多樣性分析未顯示明顯的組間聚類，但共有OTU分析表明兩組共享大部分（67.5%）操作分類單元。在門水平上，HTLV-1感染者的擬桿菌門（Bacteroidetes）相對豐度顯著降低。最顯著的發現之一是HTLV-1感染組（包括HAM、IS和ASC）均表現出厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比例的倒置，即厚壁菌門相對豐度高于擬桿菌門，而健康對照組則相反。在屬水平上，多個菌屬在HTLV-1感染組中發生顯著變化。
HAM疾病進展中的腸道細菌組改變
比較HAM、IS和ASC三組發現，HAM患者的細菌豐富度（ACE、Chao1、OTU數目等指數）顯著低于ASC患者。Beta多樣性分析（PCoA）顯示HAM樣本分布更分散，且PERMANOVA證實HAM組與ASC組在群落結構上存在顯著差異。在門水平上，HAM患者中疣微菌門（Verrucomicrobia）、互養菌門（Synergistetes）和放線菌門（Actinobacteria）顯著富集。在屬水平上，HAM患者表現出Parabacteroides、Akkermansia、Blautia等菌屬的富集，以及Roseburia和Faecalibacterium的減少。
與HAM相關的關鍵細菌生物標志物
LEfSe分析確定了與疾病階段相關的關鍵微生物標志物。Faecalibacterium在ASC組中豐度最高，而Ruminococcus_g2在HAM組中最為富集。
腸道細菌功能預測分析
功能預測分析揭示了13個在HAM患者中差異豐富的KEGG直系同源（KO）基因類別，包括肌醇-2-脫氫酶/D-手性-肌醇-1-脫氫酶基因。此外，還鑒定出5個在HAM患者中更豐富的KEGG模塊，涉及細菌分泌系統、鞘脂生物合成、血紅素生物合成和甲烷生成等通路。嘧啶代謝通路也被識別為差異顯著的途徑。
qRT-PCR驗證結果
針對顯著差異菌屬選擇的代表物種Faecalibacterium prausnitzii和Ruminococcus bromii進行的qRT-PCR驗證，未能在HAM患者與ASC之間顯示出統計學上顯著的豐度差異。
討論
本研究首次全面揭示了HTLV-1感染及其向HAM/TSP進展過程中伴隨的腸道菌群顯著失調。觀察到的細菌多樣性降低、F/B比例倒置以及特定菌屬（如抗炎菌Faecalibacterium減少和Ruminococcus_g2富集）的變化，為HTLV-1相關神經炎癥的機制提供了新的微生物學視角。功能預測提示微生物代謝通路的改變可能參與疾病過程。盡管橫斷面設計無法確定因果關系，且存在年齡、性別、便秘等混雜因素，但這些發現為將來探索腸道微生物組作為HTLV-1相關疾病診斷生物標志物或治療靶點奠定了重要基礎。需要縱向研究和機制實驗來進一步闡明所觀察到的微生物變化與HAM病理之間的因果關系和具體機制。
結論
本研究提供了HTLV-1感染相關腸道菌群失調及其與HAM/TSP疾病進展相關的首個證據。這些發現揭示了腸道微生物組在HTLV-1病理生物學中的潛在作用，為未來診斷和治療策略的開發提供了新的研究方向。
