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本綜述系統梳理了嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在自身免疫病、病毒學及移植領域的創新應用。文章詳述了從傳統CD19/BCMA靶向療法到精準靶向自身抗原的CAAR（嵌合自身抗體受體）、CHAR（嵌合HLA抗體受體）等新型設計，重點探討了CAR-Treg（調節性T細胞）在誘導免疫耐受中的突破。盡管存在細胞因子釋放綜合征（CRS）等安全性挑戰，但臨床研究證實該療法能實現B細胞深度清除并誘導長期緩解，為難治性疾病提供了變革性治療策略。
1 引言
嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法最初針對血液系統B細胞惡性腫瘤開發，通過靶向CD19和B細胞成熟抗原（BCMA）實現惡性B細胞清除。其核心結構包含胞外單鏈可變區片段（scFv）、鉸鏈區、跨膜區及胞內信號域（如CD3ζ），無需主要組織相容性復合體（MHC）參與即可識別表面抗原。第二代CAR引入CD28或4-1BB等共刺激結構域顯著提升T細胞活性，而第四代CAR更整合細胞因子轉基因以激活內源性免疫系統。隨著療法在腫瘤領域成功，其應用已拓展至自身免疫病、病毒清除和移植耐受誘導等多領域。
2 自身免疫疾病
2.1 系統性紅斑狼瘡（SLE）
研究顯示CD19-CAR T細胞可有效清除小鼠模型中的自身反應性B細胞，降低自身抗體滴度并改善腎病癥狀。臨床試驗中，采用4-1BB共刺激域的CD19-CAR T細胞在難治性SLE患者中誘導長期臨床緩解，且無嚴重不良反應。
2.2 系統性硬化癥（SSc）
盡管臨床前模型中出現CAR-T細胞肺部聚集引發的炎癥，但臨床研究證實CD19-CAR T細胞能穩定肺纖維化癥狀。雙靶點CD19/BCMA-CAR T細胞試驗正在探索對彌漫性皮膚硬化的治療潛力。
2.3 天皰瘡（PV）
創新性嵌合自身抗體受體（CAAR）T細胞以橋粒芯蛋白3（Dsg3）為靶點，精準清除致病性B細胞而非全部B細胞群體，臨床前研究顯示其可避免廣泛免疫抑制。
2.4 重癥肌無力（MG）
BCMA-CAR T細胞（如Descartes-08）通過mRNA技術實現瞬時表達，在臨床試驗中顯著改善肌無力癥狀。靶向肌肉特異性激酶（MuSK）的CAAR-T細胞也進入臨床探索階段。
2.5 血友病A與溶血性疾病
針對凝血因子VIII（FVIII）的B細胞抗體受體（BAR）Tregs能在小鼠模型中抑制抗FVIII抗體產生。臨床個案報道顯示CD19-CAR T細胞治療免疫性血小板減少癥（ITP）可提升血小板水平。
2.6 潰瘍性結腸炎（UC）
靶向癌胚抗原（CEA）或鞭毛蛋白（FliC）的CAR-Tregs在結腸炎模型中顯示歸巢至炎癥腸道并緩解癥狀，而CD7-CAR T細胞療法則通過清除T細胞調控免疫反應。
2.7 多發性硬化（MS）與神經系統疾病
雖然小鼠實驗中CD19-CAR T細胞療效存在爭議，但BCMA-CAR T細胞在視神經脊髓炎譜系疾�。∟MOSD）中顯示可清除漿細胞。針對僵人綜合征（SPS）的臨床研究報道了患者運動功能改善案例。
2.8 1型糖尿�。═1D）
針對胰島素-MHC復合體的CAR-Tregs在非肥胖糖尿�。∟OD）小鼠中延緩糖尿病發生，但尚未進入臨床轉化階段。
2.9 類風濕關節炎（RA）
通用型FITC標記CAR T細胞通過肽段介導特異性靶向自身反應性B細胞，而HLA-DR1-CAR T細胞可直接清除致病性CD4+T細胞。
3 病毒感染
3.1 人類免疫缺陷病毒（HIV）
以CD4或gp120為靶點的CAR T細胞在臨床試驗中展示持久存活特性，但病毒逃逸突變限制療效。雙特異性CAR設計正嘗試解決此問題。
3.2 乙型肝炎病毒（HBV）
靶向乙肝表面抗原（HBsAg）的CAR T細胞在嵌合肝小鼠模型中降低病毒載量，PreS1-CAR設計顯示更高特異性。
3.3 人巨細胞病毒（HCMV）
靶向糖蛋白B（gB）的CAR T細胞有效抑制病毒復制，突變Fc結構域可避免被病毒蛋白干擾。
3.4 EB病毒（EBV）
gp350-CAR T細胞在鼻咽癌（NPC）模型中被證實可控制腫瘤生長，LMP1靶點CAR正在臨床試驗中評估。
4 移植領域
4.1 造血干細胞移植（HSCT）
HLA-A2-CAR Tregs在移植物抗宿主病（GVHD）模型中被證實可抑制異體免疫反應。CD83-CAR T細胞通過清除抗原呈遞細胞發揮保護作用。
4.2 實體器官移植
HLA-A2-CAR Tregs在皮膚移植模型中延長移植物存活，而針對致敏患者的CHAR（嵌合HLA抗體受體）T細胞可特異性清除供體特異性抗體產生細胞。
5 挑戰與展望
當前療法仍面臨細胞因子釋放綜合征（CRS）、T細胞耗竭及免疫原性等挑戰。新型策略如CRISPR-Cas9基因編輯、誘導多能干細胞（iPSC）衍生CAR-T細胞有望提升安全性。局部免疫效應細胞相關毒性綜合征（LICATS）等新發現毒性需專門管理方案。未來需通過優化共刺激域組合、開發可控性開關等技術推動精準免疫治療新時代。
