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本期推薦：針對著色性干皮�。╔P）患者易感染機制不明的問題，研究人員開展XP相關免疫缺陷研究，通過對XPA和ERCC4缺陷患者的免疫評估發現：患者存在低丙種球蛋白血癥、IgG亞類缺陷（IgG2/IgG3）和疫苗接種應答受損，B細胞受體（BCR）介導的B細胞活化功能降低，證實核苷酸切除修復（NER）缺陷與體液免疫異常的直接關聯，建議XP患者早期進行免疫學評估并適時干預。
當我們在陽光下享受溫暖時，有一群特殊的人卻必須躲避每一縷紫外線——他們是著色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）患者。這種罕見的常染色體隱性遺傳病以極端的紫外線敏感性為特征，患者皮膚癌風險比普通人高出2000倍以上。然而，近年來臨床觀察發現，這些患者不僅面臨皮膚癌的威脅，還常常遭受反復感染的困擾。這引發了科學家的思考：負責修復紫外線導致DNA損傷的核苷酸切除修復（nucleotide excision repair，NER）系統，是否也在免疫系統的正常功能中扮演著關鍵角色？
以往研究表明，NER通路中的ERCC2基因缺陷與免疫缺陷相關，但關于其他NER基因（如XPA、ERCC4）在免疫系統中的作用卻知之甚少。正是這一知識空白，促使奧地利研究團隊對兩名特殊XP患者展開了深入探索。他們的研究成果發表在《Journal of Clinical Immunology》上，首次系統揭示了不同亞型XP患者中存在的抗體缺陷特征及其潛在機制。
研究團隊采用多學科方法評估了兩例XP患者的免疫狀態。病例一為3歲XPA缺陷女童，病例二為33歲ERCC4缺陷男性成人。技術方法主要包括：血清免疫球蛋白及特異性抗體檢測（采用免疫比濁法和ELISA）；流式細胞術分析淋巴細胞亞群；通過UV-C照射和新胡蘿卜素處理評估DNA損傷修復能力；以及BCR介導的B細胞活化功能檢測。
患者臨床表現與免疫特征
3歲XPA缺陷患兒表現為反復呼吸道感染，免疫評估顯示輕度低丙種球蛋白血癥（IgG 664 mg/dl），IgG2和IgG3亞類缺陷，且接種后針對破傷風類毒素、白喉類毒素、B型流感嗜血桿菌和肺炎球菌多糖的IgG抗體應答均降低。流式分析顯示，雖然總CD19+B細胞數量增加（1524個/μl），但IgD-CD27+類別轉換記憶B細胞（7.17%）和漿母細胞（2.67%）比例降低，多個T輔助細胞（TH）亞群（包括TH1、TH2、TH9、TH1/17和TH17）也明顯減少。
33歲ERCC4缺陷患者表現為孤立的IgG3亞類缺陷（11 mg/dl）和針對白喉類毒素、B型流感嗜血桿菌多糖的抗體應答降低，但感染易感性不明顯，提示其免疫缺陷程度較輕。
DNA損傷應答功能評估
研究團隊通過UV-C照射實驗證實兩名患者的淋巴母細胞樣細胞系（LCLs）均存在NER功能缺陷。
照射后，患者細胞的γ-H2AX水平持續升高，細胞活力和增殖能力顯著降低，表明DNA損傷修復能力受損。相比之下，新胡蘿卜素誘導的DNA雙鏈斷裂（DSB）早期應答正常，說明缺陷特異存在于NER通路，而非DNA損傷感知機制整體異常。
B細胞功能異常機制探索
研究進一步發現兩名患者的B細胞功能存在顯著異常。
BCR激活后，患者 na?ve 和記憶B細胞的CD69和CD86表達上調程度均低于健康對照，表明B細胞活化能力受損。這一發現與團隊之前在ERCC2缺陷患者中的觀察一致，提示NER缺陷可能通過影響B細胞活化導致抗體產生不足。
討論與意義
本研究首次系統證實XPA和ERCC4缺陷與特異性抗體缺陷相關，擴展了我們對NER系統在免疫系統中作用的認識。NER缺陷導致免疫異常的機制可能涉及多種途徑：在快速增殖的免疫細胞中積累DNA損傷；影響B細胞受體信號轉導；以及可能干擾抗體類別轉換重組——已知ERCC1-XPF復合物參與這一過程。
這些發現具有重要臨床意義：首先，建議所有XP患者確診時接受全面免疫評估，早期識別抗體缺陷；其次，對存在免疫異常的患者，可考慮加強疫苗接種、預防性使用抗生素或免疫球蛋白替代治療；最后，研究為理解DNA修復系統與免疫系統的相互作用提供了新視角。
未來研究需要在更大XP患者隊列中驗證這些發現，并深入探索NER缺陷影響免疫細胞發育和功能的具體分子機制。同時，評估T細胞受體刪除環（TRECs）和κ刪除重組切除環（KRECs）可能有助于了解免疫細胞生成是否普遍受影響。對粘膜相關恒定T細胞（MAIT細胞）和濾泡輔助T細胞（Tfh）的研究也將有助于全面理解XP患者的免疫異常特征。
本研究將罕見病研究與免疫學前沿相結合，不僅為XP患者的臨床管理提供了重要指導，也為理解DNA修復系統在免疫系統中的作用開辟了新方向。隨著更多研究的開展，我們有望更全面理解遺傳因素如何塑造免疫應答，最終為相關疾病提供更精準的診斷和治療策略。
