背景

熱死（pyroptosis）在缺血性中風后對神經元死亡起著重要作用。本研究探討了熱休克蛋白A家族成員8（HSPA8）的乳酰化是否會影響缺血/再灌注損傷后的神經元熱死過程。

研究設計與方法

通過體外氧-葡萄糖剝奪/再灌注（OGD/R）模型和體內短暫性大腦中動脈阻塞（tMCAO）小鼠模型，評估了HSPA8在賴氨酸524位點（K524）的乳酰化的功能意義。

結果

在體外和體內實驗中，HSPA8的表達和乳酰化水平在缺血/再灌注損傷后均有所增加。K524是主要的乳酰化位點，其乳酰化過程受p300乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶的調控。與野生型或K524R突變體相比，模擬乳酰化的K524Q突變體顯著降低了熱死相關標志物（NLRP3、GSDMD、切割型caspase-1）的水平以及熱死細胞死亡的數量。在tMCAO小鼠中，表達HSPA8-K524Q的神經元能夠更有效地減少梗死體積并抑制熱死反應。從機制上看，HSPA8在K524位的乳酰化增強了其與E3泛素連接酶PARK2和ARIH2的相互作用，從而促進了NLRP3的泛素化及降解。

結論

HSPA8在K524位的乳酰化是調控神經元熱死和缺血性腦損傷的關鍵因素。這種修飾有助于促進E3連接酶介導的NLRP3降解，并抑制炎性小體的激活。針對蛋白質乳酰化途徑可能為缺血性中風的神經保護提供一種有前景的治療策略。