《AAPS PharmSciTech》：Pharmacokinetics of Inhaled Clofazimine Dry Powder in Healthy Mice
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本研究針對多藥耐藥結(jié)核病(MDR-TB)治療中系統(tǒng)給藥存在的局限性，開發(fā)了氯法齊明(CFZ)干粉吸入制劑。通過定制化鼻腔暴露裝置，研究人員發(fā)現(xiàn)單次和多次吸入給藥后，CFZ在肺組織中的濃度可達血漿濃度的20-69倍，且維持時間超過4周。該制劑顯著提高了病灶部位藥物濃度，為肺部靶向治療提供了新策略。
在全球傳染病致死原因中，結(jié)核病仍位居前列，特別是多藥耐藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療面臨嚴峻挑戰(zhàn)。氯法齊明(Clofazimine, CFZ)作為治療麻風病的傳統(tǒng)藥物，近年被發(fā)現(xiàn)對結(jié)核分枝桿菌具有顯著抑制作用，其最低抑菌濃度(MIC)僅為0.6-2.0 μg/mL。然而，這種高脂溶性藥物的口服生物利用度低至20%，且易在脂肪組織形成晶體樣藥物包涵體(CLDI)，導致皮膚著色等副作用。更棘手的是，其半衰期長達70天，一旦出現(xiàn)不良反應難以快速清除。
為突破這些局限，研究人員將目光投向肺部靶向給藥策略。通過吸入給藥直接將藥物遞送至感染部位，有望在降低全身暴露的同時提高病灶藥物濃度。然而，既往研究中存在給藥劑量不明確、動物整身暴露導致藥物誤吞等問題。為此，Creighton大學的研究團隊在《AAPS PharmSciTech》上發(fā)表論文，系統(tǒng)評估了CFZ干粉吸入制劑在健康小鼠體內(nèi)的藥代動力學特征。
研究采用噴霧干燥技術(shù)制備CFZ與二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)的復合干粉制劑，該制劑質(zhì)量中值空氣動力學直徑(MMAD)為3.12±0.09 μm，細顆粒分數(shù)(FPF)達45.94%，符合深肺沉積要求。通過定制5端口鼻腔暴露艙，有效控制給藥劑量（低劑量0.22 mg/kg，高劑量0.91 mg/kg）。建立靈敏的LC-MS檢測方法（定量下限1 ng/mL），對血漿和組織樣本中的CFZ進行定量分析。
單次給藥藥代動力學研究顯示，CFZ在肺組織中迅速達到峰值濃度（低劑量組51.55±10.5 μg/g，高劑量組68.52±9.48 μg/g），為血漿濃度的20倍以上。非房室模型分析表明，藥物在肺部和血漿中均未呈現(xiàn)明顯的消除相，72小時內(nèi)保持穩(wěn)定濃度。組織分布數(shù)據(jù)顯示，腎臟、肝臟和脾臟中的藥物濃度與肺部相當，提示CFZ具有廣泛的體內(nèi)分布特征。
多次給藥實驗（每周2次，持續(xù)4周）發(fā)現(xiàn)，CFZ在肺組織中持續(xù)積累，停藥后4周內(nèi)濃度不降反升。高劑量組肺組織濃度高達2092.94 μg/g，是MIC值的萬倍以上。值得注意的是，血漿藥物濃度始終維持在較低水平（1.41-2.01 μg/mL），肺-血漿分配系數(shù)(Kp)從給藥期間的68.7升至清除期的1049.3，表明藥物在靶器官具有高度選擇性滯留。
在討論部分，作者指出該吸入制劑的優(yōu)勢：肺部藥物濃度顯著高于既往報道的氣管內(nèi)給藥方式；藥代動力學呈線性特征，無性別差異；延長消除相支持減少給藥頻率。與Swanson(2015)報道的口服給藥相比，吸入給藥的肺組織暴露量提高近70倍。與Banaschewski(2019)的氣管內(nèi)灌注相比，在更低給藥劑量下實現(xiàn)了更高的肺組織濃度。
本研究證實CFZ-DPPC干粉吸入制劑能實現(xiàn)肺靶向遞送，在病灶部位維持長效治療濃度。這種策略為MDR-TB治療提供了新思路，特別是對常規(guī)治療無效的病例。未來研究將聚焦于在結(jié)核病模型中驗證其療效，并優(yōu)化給藥方案以平衡療效與安全性。
