《Molecular and Cellular Biochemistry》：Hyperglycemia alters the gene and protein expression of CDC42 in small and large intestine of Sprague-Dawley rats
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本刊推薦：為闡明糖尿病(DM)與炎癥性腸病(IBD)共病背景下腸道屏障損傷機制，研究人員聚焦Rho GTPase家族關鍵分子CDC42，通過建立鏈脲佐菌素(STZ)誘導的Sprague-Dawley大鼠糖尿病模型，系統評估了高血糖對大小腸組織中CDC42基因/蛋白表達的調控作用。研究發現糖尿病狀態下小腸CDC42在轉錄與蛋白水平均顯著上調（尤其雌性），而結腸中呈現轉錄上調與蛋白下調的差異性表達模式，提示CDC42可能通過性別特異性機制參與糖尿病相關腸道病理重塑。該研究為理解DM-IBD共病提供了新的分子視角，為靶向CDC42通路干預腸道并發癥奠定理論基礎。
當糖尿病遇上炎癥性腸病，腸道內一場隱秘的分子風暴正在上演。隨著全球糖尿病(DM)患病率持續攀升，其胃腸道并發癥日益受到關注。尤其值得警惕的是，糖尿病與炎癥性腸病(IBD)存在顯著共病現象，兩者共享肥胖、飲食不當等風險因素，并通過慢性炎癥相互加劇。在這復雜疾病網絡中，細胞分裂周期蛋白42(CDC42)作為調控上皮屏障完整性的關鍵分子，其在糖尿病腸道中的表達模式卻始終迷霧重重。
發表于《Molecular and Cellular Biochemistry》的最新研究揭開了這一謎題的重要一角。由Marija Stojanovic領銜的研究團隊發現，高血糖會顯著改變CDC42在腸道組織中的表達格局，且這種調控具有明顯的性別特異性和腸段差異性。該研究通過建立鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠模型，首次系統揭示了CDC42在糖尿病腸道中的雙重角色：一方面作為上皮屏障的守護者，另一方面又可能參與炎癥反應的調控。
研究人員采用多學科技術手段展開探索。動物實驗選用Sprague-Dawley大鼠（雌雄各半），通過高脂飲食聯合小劑量STZ注射建立2型糖尿病模型。組織學層面采用蘇木精-伊紅(H&E)染色觀察腸道形態變化；分子機制研究通過實時定量PCR(RT-qPCR)檢測基因表達，蛋白質印跡(Western blot)和免疫熒光分析蛋白定位與表達；統計學分析包含性別分層處理和相關性研究。
組織學分析揭示糖尿病腸道病理改變
H&E染色顯示糖尿病大鼠小腸呈現典型炎癥特征：固有層炎性細胞浸潤增多、杯狀細胞發育不全，絨毛結構出現縮短鈍化。
結腸組織同樣觀察到黏膜下層炎性浸潤加劇、結締組織紊亂及杯狀細胞減少，同時黏膜層厚度和隱窩深度顯著增加（p<0.05），提示糖尿病導致腸道屏障結構受損。
CDC42表達呈現腸段特異性調控
在基因表達層面，糖尿病組小腸CDC42 mRNA水平顯著升高（p<0.01），其中雌鼠變化尤為顯著（p<0.001）。
結腸中同樣觀察到轉錄水平上調（p<0.05），雌鼠仍顯示更強反應（p<0.01）。
然而蛋白表達卻呈現迥異模式：小腸中CDC42蛋白顯著增加（p<0.05），
而結腸中反而顯著降低（p<0.001）。
免疫熒光結果進一步驗證了這一發現，
顯示小腸中平均熒光強度(MFI)顯著升高（p<0.001），而結腸中明顯降低（p<0.01）。
性別差異與臨床參數關聯分析
相關性分析顯示，雌鼠體重增加與小腸CDC42基因表達呈負相關（R2=0.48），而血糖水平與結腸CDC42表達在雌鼠中呈負相關（R2=0.59）。雄鼠則未發現顯著相關性，提示雌激素可能通過雌激素受體(ER)信號通路參與CDC42調控。此外，糖尿病雄鼠體重增長顯著高于雌鼠（49.89% vs 25.03%，p<0.05），但血糖升高幅度無性別差異，反映性別特異性代謝特征。
討論部分深入闡釋了CDC42在糖尿病腸道中的雙重作用機制。研究者提出“適應性上調”假說：小腸中CDC42表達升高可能是對高血糖所致上皮損傷的補償性反應，通過增強緊密連接維護屏障功能；而結腸中蛋白水平下降可能源于高血糖誘導的翻譯后修飾（如硫醇氧化）。性別差異則可能與雌激素受體β(ERβ)在結腸中的優勢表達相關，ERβ已知具有抗炎作用，而CDC42可能通過負向調控ERα活性干擾保護性信號。
該研究首次繪制出糖尿病背景下CDC42在腸道的表達圖譜，揭示其腸段特異性、性別依賴性的復雜調控網絡。這不僅為理解DM-IBD共病機制提供新視角，更提示靶向CDC42通路可能成為未來干預糖尿病腸道并發癥的新策略。研究者特別強調，考慮到CDC42在胰島素分泌和炎癥調控中的雙重作用，其精準調控將是未來轉化研究的重點方向。
