《Drug Discovery Today》：Insights into the cell type-specific susceptibility of kidney cells to ferroptosis
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鐵死亡通過鐵依賴性脂質過氧化在腎小管上皮細胞、足細胞等不同腎細胞中引發(fā)特異性死亡機制，參與急性腎損傷、慢性腎病等病理過程。鐵代謝失衡與氧化應激增強是驅動腎細胞鐵死亡的關鍵因素，但針對不同病理類型和細胞類型的特異性抑制劑仍處于研究階段。
Xinlan Hu | Yan Wu | Qingsong Chen | Zhuo Chen | Qianbin Li
中南大學湘雅藥學院藥物化學系，中國長沙410013
摘要
鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的受調控的細胞死亡形式。越來越多的證據表明，鐵死亡通過誘導腎小管上皮細胞（RTECs）、足細胞、系膜細胞（MCs）和內皮細胞（ECs）的死亡，參與了多種腎臟疾病的發(fā)病機制。這些細胞具有不同的結構和功能特征，這可能決定了它們對鐵死亡的易感性差異。盡管鐵死亡在腎臟病理學中起著重要作用，但其確切機制仍不清楚，從而限制了其治療潛力和藥物開發(fā)。了解不同細胞類型的鐵死亡機制及其在腎臟疾病中的空間分布，可以為腎臟保護提供新的見解。在這篇綜述中，我們總結了目前關于不同腎細胞類型對鐵死亡易感性的認識，以彌合細胞水平和器官水平之間的差距，為潛在的轉化應用奠定基礎。
部分摘錄
不同腎細胞類型對鐵死亡的易感性差異
哺乳動物的腎臟由多種特化的細胞類型組成，它們共同維持正常的腎臟生理功能。已有研究表明多種腎細胞類型會發(fā)生鐵死亡，12其中大多數研究集中在腎小管上皮細胞（RTECs）上。也有證據表明鐵死亡與足細胞損傷、系膜細胞功能障礙以及導致腎臟損傷和間質纖維化的相關過程有關。對于其他細胞類型（如腎成纖維細胞）的研究仍然有限。為了深入理解其背后的機制……
腎臟疾病中腎細胞的鐵死亡差異
不同的腎臟疾病通過改變局部微環(huán)境（包括鐵穩(wěn)態(tài)失衡、ROS和脂質過氧化增加以及慢性炎癥信號通路）來調節(jié)特定腎細胞類型對鐵死亡的易感性。鐵死亡已被證實參與了多種腎臟疾病的發(fā)病機制，包括急性腎損傷（AKI）、慢性腎病（CKD）、多囊腎�。≒KD）和糖尿病腎病（DKD）。56為了更好地理解鐵死亡的機制及其相關因素……
腎細胞對鐵死亡易感性的共同機制和差異機制
總體而言，腎臟對鐵死亡的高敏感性可歸因于其內在的分子和代謝特性，這些特性使得腎臟細胞在較低的刺激下就可能激活鐵死亡。因此，即使是輕微的病理刺激也可能引發(fā)鐵依賴性脂質過氧化，從而導致廣泛的細胞死亡、炎癥和纖維化。這種內在的敏感性也使腎臟成為以鐵死亡為靶點的治療策略的關鍵目標。
用于治療腎臟疾病的新型鐵死亡抑制劑
針對鐵死亡的策略在治療腎臟疾病方面具有很大的潛力，實現高特異性對于提高化合物在不同腎臟病理狀況下的療效和安全性至關重要。然而，在治療腎臟疾病時，目前仍缺乏直接針對鐵死亡途徑的特異性化合物，大多數候選藥物仍處于臨床前或基礎研究階段。其中，脂質過氧化抑制劑和鐵螯合劑是……
結論與展望
這篇綜述總結了腎臟及其組成細胞類型對鐵死亡的易感性，為未來的靶向干預提供了理論框架。腎臟對鐵死亡高度敏感，這與其高線粒體密度、脂質代謝和升高的ROS水平有關。腎臟包含多種細胞類型，這些細胞類型執(zhí)行不同的生理功能，并相互作用以維持組織穩(wěn)態(tài)。在病理條件下，細胞間的相互作用……
作者貢獻聲明
Xinlan Hu：撰寫初稿、進行研究、進行數據分析、概念構建。Yan Wu：進行研究、數據管理。Qingsong Chen：進行研究、數據管理。Zhuo Chen：獲取資金、概念構建。Qianbin Li：撰寫、編輯、驗證、監(jiān)督、獲取資金、數據管理、概念構建。
致謝
本研究得到了國家自然科學基金（項目編號81773640，資助人Q.L.）的支持。
利益聲明
作者聲明與本研究無利益沖突。
