理解驅動人類免疫變異的遺傳調控機制對于闡明免疫介導疾病的易感性至關重要。單細胞基因組學的發展提供了必要的分辨率，能夠詳細解析這些遺傳因素在免疫系統各類型細胞及特定環境中的調控作用。

要深入理解免疫變異及免疫介導疾病的機制，需要將轉錄組數據與表觀基因組信息相結合，以揭示非編碼變異對染色質的影響。然而，目前外周血單核細胞（PBMCs）的大規模單細胞測序（尤其是針對轉座酶可及性染色質的scATAC-seq）數據集較為稀缺，且現有資源主要集中在歐洲血統的個體上。因此，我們構建了“中國免疫多組學圖譜”（CIMA），旨在填補這一研究空白，為研究中國人群免疫系統的調控機制提供基礎支持。

通過使用單細胞RNA測序（scRNA-seq）和scATAC-seq技術，我們對428名中國人的10,247,216個PBMCs進行了分析。通過迭代聚類和層次化注釋，識別出了73種具有不同轉錄特征的免疫細胞類型，從而系統地分析了與性別和年齡相關的分子變異。我們利用scATAC-seq繪制了338,036個潛在的順式調控元件（cCREs），并將這些染色質圖譜與scRNA-seq數據整合，構建了增強子驅動的基因調控網絡（GRNs），將84,625個調控區域與13,645個目標基因關聯起來。此外，我們還發現了與細胞類型和年齡相關的GRNs，揭示了免疫細胞中的關鍵轉錄因子（TFs）。

通過結合單細胞數據與全基因組測序（WGS）數據，我們進行了細胞類型特異性的數量性狀位點（xQTL）分析，識別出9,600個eGenes和52,361個caPeaks，并在單核細胞和B細胞中檢測到了動態表達的數量性狀位點（eQTLs）。將這些xQTL結果與全基因組關聯研究（GWAS）的統計結果整合后，我們在68種免疫細胞類型中發現了1,196個顯著的基于匯總數據的孟德爾隨機化（SMR）關聯；其中73.2%的關聯僅在一個細胞類型中顯著。我們發現了細胞類型特異性和共享的多效性關聯，這些關聯將遺傳變異與染色質可及性、基因表達、炎癥相關循環蛋白及疾病風險聯系起來。例如，rs34415530這一變異通過影響CD4⁺ FOXP3⁺調控T細胞中的IKZF4表達，表現出多效性效應，既影響循環白細胞介素-12B（IL-12B）的水平，又影響哮喘的易感性。最后，我們開發了CIMA-CLM這一細胞類型特異性語言模型，該模型能夠準確預測不同細胞類型的染色質可及性，并與實驗結果高度一致。體外突變實驗也證實了其在評估非編碼變異效應方面的實用性。

CIMA提供了一個全面的人口規模免疫多組學資源，揭示了免疫系統的細胞類型特異性調控機制。我們的研究為深入理解人類免疫多樣性及免疫介導疾病的遺傳基礎提供了框架。

人類外周血在不同人群中存在分子和細胞異質性，但其背后的機制仍不明確。我們通過對中國428名成年人的1,000多萬個循環免疫細胞進行多組學分析，構建了“中國免疫多組學圖譜”（CIMA），揭示了與性別、年齡和遺傳變異相關的分子變異。CIMA確定了由增強子驅動的基因調控網絡（包含237個關鍵調控元件），在細胞類型層面識別出了9,600個eGenes和52,361個caPeaks，并發現了免疫相關疾病風險位點、順式表達數量性狀位點（QTLs）與染色質可及性QTLs之間的多效性關聯。此外，CIMA-CLM語言模型能夠預測染色質可及性，并評估了非編碼變異對染色質序列和基因表達的影響。CIMA為免疫相關疾病研究提供了全面的參考依據。