《Nature Communications》：Endothelial IRE1α promotes thrombospondin-1 mRNA decay and supports metabolic stress adaptation of pancreatic islets
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本研究針對肥胖相關代謝應激下胰島功能失調的問題，開展了內皮細胞IRE1α調控胰島血管支持功能的機制研究。研究人員通過基因敲除模型發現，內皮特異性IRE1α缺失會通過穩定THBS1 mRNA抑制胰島血管生成，導致胰島素分泌障礙和葡萄糖不耐受。該研究首次揭示內皮IRE1α-THBS1軸在胰島代謝適應中的關鍵作用，為糖尿病血管并發癥提供了新靶點。
隨著全球肥胖患病率的持續攀升，與之相關的代謝性疾病已成為重大公共衛生挑戰。在肥胖狀態下，機體組織面臨嚴重的代謝應激，其中胰腺胰島作為調節血糖穩態的核心器官，其功能適應性改變直接關系到糖尿病的發展進程。值得注意的是，胰島內分布著豐富的血管網絡，這些由內皮細胞構成的微血管系統不僅是物質交換的通道，更通過分泌多種因子積極參與胰島功能調控。然而，在代謝應激條件下，胰島血管系統的適應性改變機制尚不明確。
內質網是細胞內蛋白質合成、折疊和修飾的重要場所，當細胞受到代謝壓力時，內質網應激反應通路被激活。IRE1α（肌醇需求酶1α）作為最保守的內質網應激傳感器，同時具備激酶和核糖核酸酶活性，能夠通過非典型剪接XBP1 mRNA或降解特定mRNA來應對應激狀態。雖然既往研究提示IRE1α參與代謝調控，但血管內皮細胞中的IRE1α是否以及如何影響全身代謝穩態，特別是胰島的應激適應能力，仍有待闡明。
為回答這一科學問題，研究團隊在《Nature Communications》上發表的最新研究，聚焦于內皮細胞IRE1α在肥胖相關代謝應激中對胰島功能的調控作用。通過構建內皮細胞特異性IRE1α基因敲除小鼠模型，并結合高脂飲食誘導的肥胖模型，研究人員系統評估了代謝參數變化。
關鍵技術方法包括：內皮細胞特異性基因敲除動物模型構建、高脂飲食誘導的肥胖模型、葡萄糖耐受試驗和胰島素分泌檢測、胰島血管密度量化分析、RNA穩定性測定、分子生物學實驗驗證IRE1α與THBS1 mRNA的相互作用。
研究結果：
內皮細胞IRE1α缺失導致胰島功能失調
研究人員發現，在高脂飲食喂養的雄性小鼠中，內皮細胞特異性缺失IRE1α雖然不影響肥胖程度，但顯著導致葡萄糖不耐受和胰島素分泌功能障礙。進一步觀察發現，IRE1α缺失小鼠的胰島內血管生成受損，同時伴隨代償性胰島增生不足，表明內皮IRE1α對維持胰島血管結構和功能完整性至關重要。
IRE1α通過降解THBS1 mRNA調控胰島血管生成
機制研究表明，IRE1α通過其核糖核酸酶活性，直接降解編碼內源性抗血管生成因子血小板反應蛋白1（THBS1/TSP1）的mRNA。在胰島內皮細胞中，IRE1α缺失導致THBS1 mRNA穩定性增加，蛋白表達上調，進而抑制血管生成過程。這一發現揭示了IRE1α-THBS1軸在調節胰島血管穩態中的關鍵作用。
內皮IRE1α-THBS1軸支持胰島代謝應激適應
研究最終證實，內皮細胞IRE1α通過負調控THBS1表達，促進胰島內血管生成，為胰島細胞在代謝應激條件下提供必要的血管支持，從而保障胰島素分泌功能和葡萄糖穩態的維持。
研究結論與討論：
本研究首次揭示了內皮細胞IRE1α在胰島代謝應激適應中的重要作用，闡明了IRE1α通過降解THBS1 mRNA促進胰島血管生成的新機制。這些發現不僅深化了對胰島微環境調控機制的理解，也為糖尿病及其血管并發癥的防治提供了新的理論依據和治療靶點。該研究強調了血管內皮細胞在代謝調控中的主動作用，為代謝性疾病的研究開辟了新視角。
