引言

人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸癌的主要致病因子。全球范圍內，每年宮頸癌新發病例超過57萬例，死亡約31萬例，其中85%的病例發生在低收入國家。高危型HPV（HR-HPV），尤其是HPV16和18型，導致了70%的宮頸癌病例，而HPV6和11型則引起了90%的生殖器疣。由于篩查覆蓋不足和HPV疫苗接種率低，非洲和亞洲承受著最重的HPV相關疾病負擔。

中國是亞洲HPV相關疾病高發地區之一，每年約有11萬例新發宮頸癌病例和5.9萬例死亡病例，其發病率和死亡率均位居全球第二。目前，中國不同地理區域的HPV感染率估計在9.6%至23.6%之間。女性HPV感染呈現兩個年齡高峰：一個在≤25歲年齡組，另一個在50-60歲年齡組。在中國人群中，最常檢測到的HPV基因型是HPV16、52和58。

HPV疫苗接種是預防HPV感染、肛門生殖器疣以及HPV相關癌前病變和癌癥的關鍵干預措施。目前，有三種HPV疫苗（二價、四價和九價）在全球獲批上市。中高收入國家的HPV疫苗覆蓋率顯著高于低收入和中等收入國家，僅有15個國家實現了首劑90%的覆蓋率。隨著疫苗接種的普及，疫苗靶向基因型（如HPV16/18）的感染率已顯著下降，而非疫苗靶向基因型的比例有所增加，提示可能存在基因型替換現象。

在中國，二價HPV疫苗于2016年上市，九價疫苗于2018年上市。盡管女性中已實現一定的疫苗接種率，但疫苗接種對女性人群中流行HPV基因型的影響尚未完全闡明。COVID-19大流行可能影響了HPV感染動態、篩查服務和疫苗接種計劃。先前的研究表明，嚴格的封鎖措施顯著降低了HPV感染率。大流行期間，最常見的HPV基因型是HPV16、52、58和53；大流行后，HPV感染率迅速反彈，但仍略低于大流行前水平。此外，不同地區在大流行期間和之后的HPV感染率也存在差異。

研究團隊此前曾調查了2014-2018年間北京航天中心醫院女性體檢者的HPV感染狀況。然而，COVID-19大流行期間及之后HPV感染模式的變化，以及中國HPV疫苗推廣的綜合效應，尚未得到充分闡明。本研究旨在更新北京女性體檢者中HPV流行率和基因型分布的數據，并系統評估COVID-19大流行和HPV疫苗接種對HPV感染動態的潛在影響。

材料與方法

研究人群

這是一項基于醫院的回顧性流行病學研究。參與者于2019年1月至2023年12月期間招募自中國北京航天中心醫院。研究方案獲得了航天中心醫院倫理委員會的批準（批準號：2025-023）。

參與者的納入標準為女性、年齡≥18歲、參加年度健康體檢并至少有一次有效的HPV檢測結果。孕婦和產后婦女被排除在外。

樣本采集與HPV檢測方法

宮頸脫落細胞樣本由醫生在婦科檢查期間采集。大多數樣本在采集當天進行檢測；若延遲檢測，樣本則保存在-70°C直至分析。

使用HPV核酸分型試劑盒（流式細胞熒光雜交法；上海透景生物科技有限公司，中國上海）檢測了總共27種HPV類型。該試劑盒可檢測17種HR-HPV類型（HPV16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 82）和10種LR-HPV類型（HPV6, 11, 40, 42, 43, 44, 55, 61, 81, 83）。

HPV檢測過程包括以下步驟：(1) 將預混液、引物混合物和聚合酶充分混合并分裝至PCR反應管（每管15μL）。(2) 將樣品（每管5μL）加入相應的反應管。密封后，以2000rpm離心10秒。(3) 在PCR儀中進行PCR擴增。(4) 在擴增產物分析區進行雜交檢測，條件如下：95°C變性5分鐘，48°C雜交30分鐘，48°C孵育15分鐘。(5) 立即將雜交板轉移至預熱的多功能流式細胞點陣儀中進行檢測和結果讀取。如果某種HPV類型特異性探針的信號強度超過150，則判定該HPV類型為陽性。整個實驗過程實施了質量控制，所有操作均按照試劑盒說明書進行。

統計分析

HPV陽性率計算為HPV陽性檢測結果數除以進行的HPV檢測總數。使用陽性率/比例和95%置信區間（CI）描述HPV流行率和型別分布。使用卡方檢驗比較不同年齡組（≤45歲、46-60歲和>60歲）和年份（2019年、2020-2022年和2023年）的HPV陽性率。HPV陽性樣本是指受試者感染至少一種HPV類型的樣本。單一感染定義為僅涉及一種HPV類型的感染。合并感染定義為感染兩種或以上HPV類型（≥2種HPV類型）。使用Joinpoint回歸程序（版本4.1.1.1）模擬HPV陽性率的趨勢并計算年度百分比變化（APC）及其95% CI。APC為正值表示上升趨勢，負值表示下降趨勢。統計學顯著性設定為p < 0.05（雙尾）。所有分析均使用Stata 17.0軟件進行。

結果

總體HPV流行率

2019年至2023年間共進行了37,225次HPV檢測。在所有檢測中，3,805次為HPV陽性，HPV總體陽性率為10.22%。≤45歲年齡組的HPV陽性率為9.44%（2,153/22,803，95% CI 9.07–9.83），46-60歲年齡組為11.61%（1,123/9,674，95% CI 10.98–12.26），>60歲年齡組為11.14%（529/4,748，95% CI 10.26–12.07）。不同年齡組間的HPV陽性率存在顯著差異（p < 0.001）。2019年的HPV陽性率為5.19%（220/4,243，95% CI 4.54–5.90），2020年至2022年間為11.60%（2,573/22,177，95% CI 11.18–12.03），2023年為9.37%（1,012/10,805，95% CI 8.82–9.93）。不同年份間的HPV陽性率存在顯著差異（p < 0.001）。

患有子宮肌瘤的女性的HPV陽性率為11.93%（451/3,780，95% CI 10.91–13.01），而無子宮肌瘤的女性為10.03%（3,354/33,445，95% CI 9.71–10.36）（p < 0.001）。對于有子宮切除/附件切除史的女性，陽性率為12.04%（282/2,342，95% CI 10.75–13.43），而無此病史的女性為10.10%（3,523/34,883，95% CI 9.79–10.42）（p = 0.003）。

COVID-19疫情前、中、后HPV感染分布

在COVID-19疫情前（2019年），≤45歲、46-60歲和>60歲年齡組的HPV陽性率分別為5.57%、5.35%和2.97%。在COVID-19疫情期間（2020-2022年），這三個年齡組的相應HPV陽性率分別上升至10.69%、13.14%和12.65%。COVID-19疫情后（2023年），各年齡組的HPV陽性率略有下降，分別為≤45歲組8.51%、46-60歲組10.59%和>60歲組11.19%。

HPV型別感染分布

HR-HPV的總體陽性率為9.05%（3,368/37,225），而LR-HPV的總體陽性率為3.66%（1,363/37,225）。HR-HPV和LR-HPV的最高流行率均出現在2020-2022年期間，這一趨勢在≤45歲的個體中尤為突出。

就HR-HPV而言，陽性病例數最高的前五種類型是HPV52、16、58、53和56。對于LR-HPV，陽性率最高的前五種類型是HPV61、81、43、44和55。

從2019年到2023年，HPV52在所有HR-HPV類型中陽性率最高。具體而言，HPV52在≤45歲和46-60歲年齡組的陽性率也排名第一。在>60歲年齡組中，前五位的HR-HPV類型是HPV53、52、58、16和56。

對于LR-HPV，HPV81在2019年的陽性率最高，其次是HPV61、11、6和43。從2020年到2023年，HPV61成為陽性率最高的LR-HPV類型。值得注意的是，HPV61在所有年齡組的LR-HPV類型中均保持最高陽性率。

HPV單一感染與合并感染

在所有3,805名HPV陽性女性中，3,100人為單一HPV感染，705人為合并感染。按年份劃分，單一感染病例數在2019年為159例，2020-2022年間為2,123例，2023年為818例；相比之下，合并感染病例數在2019年為61例，2020-2022年間為450例，2023年為194例。

≤45歲年齡組的單一感染病例數為1,740例，46-60歲年齡組為958例，>60歲年齡組為402例；同時，這三個年齡組的合并感染病例數分別為413例、165例和127例。值得注意的是，單一HPV感染在所有年齡組和年份組中均占最高比例。

HPV陽性率的動態變化

HPV陽性率在31-35歲年齡組急劇下降（APC = -22.2%，95% CI = -27.9 ~ -13.1），隨后穩步上升直至66-70歲年齡組（APC = 6.9%，95% CI = 5.5 ~ 8.3）。此后，HPV陽性率再次下降（APC = -18%，95% CI = -25.4 ~ -7.3）。

討論

對于在北京進行健康體檢的女性，本研究揭示了2019年至2023年間HPV總體陽性率為10.22%。作為比較，另一項研究報道同期四川省的HPV陽性率為17.5%，而另一項研究顯示中國西南高原地區2014年至2023年的陽性率為13.53%。然而，在常規婦科門診就診的女性中，HPV總體陽性率顯著更高，江蘇省2013年至2017年達到26.92%，成都市2015年至2020年為22.51%，杭州市2017年至2023年為23.8%。這些發現表明，HPV陽性率因地區、時間段以及人群（體檢者與婦科門診患者）而異。

研究團隊此前在同一家醫院（航天中心醫院）對2014年至2018年間的女性體檢者進行了一項類似研究，結果顯示那五年期間HPV陽性率保持穩定，不超過8.85%。相比之下，本研究顯示2019-2023年期間HPV陽性率出現了顯著波動：2019年后，陽性率在2020-2022年（與COVID-19大流行時期重合）顯著上升至11.6%，隨后在2023年（后疫情時期）下降至9.37%。然而，一些研究報告了相反的趨勢：大流行期間門診和住院人群的HPV感染率下降。這些相互矛盾的發現表明，COVID-19大流行對HPV陽性率的影響因人群而異。

HPV陽性率在不同年齡組中也表現出差異。在本研究中，HPV陽性率從<20歲年齡組到31-35歲年齡組急劇下降，隨后穩步上升直至66-70歲年齡組，然后再次下降。這種與年齡相關的趨勢與之前在同一家醫院進行的研究結果一致，該研究表明20-29歲和50-59歲的個體更容易感染HPV18。兩項研究之間的一致性進一步支持了HPV陽性率存在這種獨特的年齡分布模式。

其他研究報告了不同的年齡特異性HPV流行模式。一項研究發現HPV感染高峰出現在20歲以下的個體中；而一項針對中國寧波省女性的研究得出結論，HPV流行高峰（17.9%）出現在40-49歲年齡組。另一項研究顯示HR-HPV的年齡特異性流行率呈U型曲線，≤19歲和≥50歲年齡組的感染率高于其他年齡段。

此外，一項在中國西南部云南進行的研究報告稱，城市地區≤29歲女性和農村地區≥50歲女性的HPV流行率最高。這些發現凸顯了不同研究中HPV年齡分布的不一致性。除年齡外，多種因素可能導致HPV流行率和分布的差異，包括地理位置（如農村與城市地區）和醫療資源的可及性。其他潛在風險因素包括婚姻狀況、性行為模式、遺傳變異以及其他疾病（如HIV）的合并感染。同時，教育水平、公共衛生知識、飲酒和吸煙可能成為這些分析中的混雜因素。

在本研究中，2019-2023年期間HR-HPV和LR-HPV的總陽性率分別為9.05%和3.66%。在LR-HPV類型中，HPV61幾乎是所有年齡組中的主要類型。對于HR-HPV，HPV52仍然是最流行的類型——這與之前2014年至2018年在同一家醫院進行的研究結果一致，也與其他相關研究的結果相符。然而，一些研究報告了不同的流行模式：例如，在他們各自的研究人群中，HPV16和HPV42的流行率高于HPV52。這種主要HPV類型的差異可能反映了地區人口統計學、篩查實踐或人群特異性風險因素的變化。

全球范圍內，HPV類型的分布存在顯著的地區差異，這可能與當地衛生條件、性健康公共意識以及人群免疫狀態等多種因素有關。在非洲和亞洲的許多發展中國家，HR-HPV的感染率相對較高。例如，在印度特定地區，HPV16和18型的感染率可高達20-30%。相比之下，在歐洲和美國等發達國家，HPV16和18型仍然是主要類型，并且由于HPV疫苗的廣泛推廣和接種，這些地區的總體HPV感染率已下降。

在中國境內，HPV類型的分布也因地區而異。例如，在大城市，HPV感染率往往相對較低，這可能歸因于當地人群較高的健康意識。然而，在某些經濟發達地區，高流行HPV類型（如HPV16和58型）的檢出率仍然相對較高。這種現象可能與這些地區大規模的人口流動和相對開放的性觀念有關。相比之下，在一些經濟欠發達的內陸地區，由HR-HPV感染引起的宮頸病變發病率相對較高。這可能是由于這些地區醫療資源有限和衛生條件較差所致。

中國是一個多民族國家，HPV類型的分布在不同民族間也存在差異。例如，在少數民族人口眾多的地區，HPV類型的分布呈現出獨特的特點，這受到傳統生活方式和習俗的影響。在某些少數民族女性中——尤其是維吾爾族女性——HPV31型的感染率往往較高。導致這種趨勢的潛在因素包括該民族特定的婚姻習俗和生育相關觀念。盡管如此，隨著各民族之間交流的日益頻繁和健康知識的廣泛傳播，HPV類型分布中的民族差異正在逐漸縮小。

本研究顯示，單一HPV感染在所有年齡組和年份組中均占最高比例。這一發現與中國其他地區的研究結果一致。例如，一項在中國西南高原地區進行的研究報告，在HPV陽性病例中，單一感染占79.90%，其次是雙重感染（15.17%）、三重感染（3.59%）和四重及以上感染（1.33%）。另一項針對中國四川省成都市和阿壩州的研究也報告，單一感染（以及HR-HPV感染）是最常見的HPV感染類型。總的來說，幾乎所有這些研究都得出了一致的結論：單一HPV感染是不同人群和地區中最普遍的HPV感染形式。

女性肛門生殖道和宮頸的鱗狀上皮癌前病變和癌變主要由HR-HPV的轉化性感染引起。在HR-HPV類型中，HPV16和18型是最普遍的致癌基因型，約占全球宮頸癌病例的70%。此外，某些宮頸腺癌與特定HR-HPV類型（包括HPV16、18、31、33、51和52）的持續感染有關，這些類型與宮頸癌的發展密切相關。本研究顯示，被診斷患有子宮肌瘤的個體HPV陽性率更高。然而，子宮肌瘤與HPV感染之間沒有直接的因果關系，因為子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，而HPV主要與宮頸、陰道等相關部位的上皮細胞病變有關。此外，觀察到的關聯可能與就醫行為有關。具體來說，子宮肌瘤患者可能因其基礎疾病而接受更頻繁或更全面的婦科檢查（包括HPV篩查），這可能會增加檢測到HPV感染的可能性。在臨床研究中，當對婦科疾病進行綜合檢查時，可能會同時檢測到子宮肌瘤和HPV感染。值得注意的是，在一些針對宮頸癌的研究中，常選擇子宮肌瘤患者的宮頸組織作為對照樣本，以研究不同組織類型的HPV狀態。

子宮切除術伴附件切除術主要用于治療嚴重的子宮或卵巢疾病，如子宮內膜癌和子宮肉瘤。如果患者同時感染HPV——特別是當HR-HPV類型的持續感染已導致宮頸癌前病變或宮頸癌時——可能需要切除子宮和其他相關組織。然而，對于尚未引起高級別宮頸病變或癌癥的單純HPV感染，可能不需要進行子宮切除術伴附件切除術。盡管如此，我們的研究表明，接受過子宮切除術伴附件切除術的人群HPV陽性率顯著更高。該人群接受子宮切除術伴附件切除術的確切原因需要進一步調查。

本研究存在若干局限性。首先，這是一項單中心研究，僅限于一家醫院的健康體檢者，這可能限制了結果對北京所有女性的普適性。由于COVID-19大流行的影響，許多人可能取消或推遲了健康體檢，導致2020年參加體檢的人數減少，從而影響了結果的穩定性。其次，缺乏HPV疫苗接種狀態的數據至關重要，考慮到中國于2016年推出二價HPV疫苗，2018年推出九價HPV疫苗。疫苗接種是HPV基因型分布的一個主要混雜因素，可能妨礙對流行病學趨勢的解釋。此外，研究缺乏關于性行為、其他性傳播感染、社會經濟狀況以及相關臨床信息（如細胞學結果）的數據。這種數據的缺乏限制了我們深入分析HPV感染相關風險因素的能力。第三，本研究隊列為女性年度體檢者，作為一個具有更強健康意識和可能與一般女性人群或婦科門診患者存在社會經濟差異的特定亞人群，引入了選擇偏倚，限制了研究結果的普適性。第四，對同一受試者的重復測量數據的處理可能會引入潛在的偏倚，影響結果的可靠性。

COVID-19大流行與HPV傳播之間可能存在潛在關聯。研究結果為優化HPV篩查策略和制定HPV預防措施提供了寶貴的見解。婦科疾病與特定HPV類型之間的關聯需要進一步研究。