急性心肌梗死（AMI）是全球范圍內導致心力衰竭和死亡的主要原因之一。在AMI后的心臟修復過程中，巨噬細胞極化扮演著決定性角色。這篇綜述深入探討了巨噬細胞從促炎的M1表型向抗炎修復的M2表型動態(tài)轉換的多維調控網絡，并展望了靶向此過程的新興治療機遇。

巨噬細胞是心臟先天免疫反應的核心參與者。梗死發(fā)生后，循環(huán)中的單核細胞被募集至損傷部位，分化為巨噬細胞。這些細胞表現出驚人的可塑性，其功能狀態(tài)高度依賴于微環(huán)境信號。傳統(tǒng)上，巨噬細胞被簡化為M1（經典激活，促炎）和M2（替代激活，抗炎/修復）兩種主要類型。M1巨噬細胞在梗死后早期（約前3天）占主導，通過分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等促炎因子清除壞死細胞和降解細胞外基質（ECM）。然而，M1的持續(xù)存在會加劇組織損傷。約5-7天后，修復階段開啟，M2巨噬細胞逐漸成為主力，通過分泌IL-10、血管內皮生長因子（VEGF）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）等因子，發(fā)揮抗炎、促進血管生成和組織修復的作用。M1向M2的適時轉換對于限制心肌損傷、促進功能恢復至關重要。

代謝與表觀遺傳的時空調控

AMI誘導的缺血缺氧微環(huán)境是驅動巨噬細胞代謝重編程的關鍵因素。M1巨噬細胞主要依賴糖酵解供能，這一過程由缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）驅動。糖酵解能快速產生ATP，但也會導致乳酸堆積和活性氧（ROS）水平升高，維持其促炎狀態(tài)。相反，M2巨噬細胞則主要依賴脂肪酸氧化（FAO）和完整的三羧酸（TCA）循環(huán)，通過氧化磷酸化（OXPHOS）高效產生活性氧（ROS）水平較低，有利于修復功能。這種代謝轉換并非孤立事件，它深刻影響著表觀遺傳狀態(tài)。例如，糖酵解產物乳酸可誘導組蛋白乳酸化，這種新興的表觀遺傳修飾被發(fā)現能促進M2相關基因的表達，從而連接了代謝與基因調控。

表觀遺傳機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾（如甲基化、乙酰化、乳酸化）和非編碼RNA（如miRNA、lncRNA），為巨噬細胞極化提供了穩(wěn)定的編程。它們能響應微環(huán)境信號，調控炎癥和修復相關基因的開放與否，從而決定巨噬細胞的命運。代謝重編程與表觀遺傳修飾相互交織，構成了調控極化時間窗口的核心。

信號通路構成的精密網絡

巨噬細胞極化受到多條關鍵信號通路的精細調控。核因子κB（NF-κB）通路是M1極化的核心驅動力，響應損傷相關分子模式（DAMPs）后，促進大量促炎因子的產生。Janus激酶-信號轉導及轉錄激活因子（JAK-STAT）通路則扮演著“平衡木”的角色：STAT1激活促進M1極化，而STAT6激活則偏向M2極化。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路通常有助于M2極化和心臟修復。Hippo通路的關鍵效應分子YAP/TAZ在修復期入核后能促進M2基因表達。Notch信號通路通常維持M1激活，其抑制有助于M2轉換。這些通路并非孤立工作，而是存在復雜的交叉對話，其協(xié)同或拮抗效應共同塑造了巨噬細胞的最終功能狀態(tài)。

心臟微環(huán)境的綜合影響

心臟損傷局部的免疫因子網絡（如IL-4、IL-13、IFN-γ、鞘氨醇-1-磷酸S1P）通過自分泌和旁泌方式精確指導著巨噬細胞極化。此外，梗死區(qū)域的機械應力（如組織牽張）和細胞外基質（ECM）剛度變化也是重要調控因素。在高剛度環(huán)境中，機械敏感離子通道Piezo1被激活，通過鈣離子（Ca²⁺）內流增強NF-κB信號，促進M1炎癥反應；而在低剛度環(huán)境中，則有利于M2極化。其他免疫細胞，如調節(jié)性T細胞（Tregs）和樹突狀細胞（DCs），也通過直接接觸或外泌體等方式與巨噬細胞協(xié)同，共同調節(jié)免疫應答的平衡。個體的免疫背景，如性別（通過雌激素等性激素）和年齡，也會顯著影響巨噬細胞的極化傾向和心臟修復結局。

新興的治療策略與挑戰(zhàn)

針對上述調控機制，多種干預策略正在探索中。藥物干預靶向NF-κB、JAK-STAT等關鍵通路，以期抑制M1或促進M2極化。基因編輯技術（如CRISPR-Cas9）和基于外泌體（Exosome）的遞送系統(tǒng)能夠更精確地調控特定基因的表達。納米醫(yī)學遞送系統(tǒng)利用功能化納米顆粒或水凝膠，可實現藥物的靶向遞送和可控釋放，提高療效并減少副作用。中醫(yī)藥（TCM）以其多成分、多靶點的整體調節(jié)特點，在調節(jié)巨噬細胞平衡方面展現出獨特優(yōu)勢，例如暖心安（Nuanxinkang）方劑可通過調控HIF-1α/PDK1軸促進M2極化。

展望未來，盡管靶向巨噬細胞極化的治療前景廣闊，但仍面臨挑戰(zhàn)。如何實現時空特異性的精準調控，避免對全身免疫系統(tǒng)產生不必要的干擾，是未來研究的關鍵。理解代謝、表觀遺傳、信號通路和微環(huán)境之間復雜的相互作用，將有助于開發(fā)出更有效、更安全的組合療法，最終為AMI患者帶來新的希望。