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在《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）上發表的一項開創性的概念驗證研究中，研究人員報告稱，他們成功地將經過基因編輯的胰島細胞移植給了1型糖尿病患者（T1D患者），且無需使用免疫抑制藥物（1）。 在這項研究中，研究人員使用了CRISPR-Cas12b（CRISPR相關蛋白12b）基因編輯技術來修改供體胰島細胞，使其具有“低免疫性”。這些經過改造的細胞通過失活組織相容性白細胞抗原（HLA）I類和II類基因來避免T細胞的排斥反應，并通過過表達CD47（一種“不要攻擊我”的信號分子）來抵抗巨噬細胞和自然殺傷細胞的攻擊。最終的治療產品名為UP421，它由三種細胞群體組成：1）經過完全編輯、HLA基因缺失、CD47過表達、具有低免疫性的胰島細胞（HIP細胞）；2）HLA I類和II類基因雙重敲除的細胞（其體內含有內源性CD47）；3）野生型細胞。UP421被移植到一名42歲男性的前臂肌肉中，該患者患有1型糖尿病（T1D）已有37年歷史，其血紅蛋白A1c（HbA1c）水平為10.9%，C肽水平無法檢測到。患者未接受任何免疫抑制藥物。 移植后12周的研究結果顯示，HIP細胞存活且功能正常。細胞毒性檢測表明T細胞會殺死野生型細胞，同時產生了供體特異性抗體。自然殺傷細胞和巨噬細胞會殺死雙重敲除細胞，而HIP細胞未受到攻擊，也未產生供體特異性抗體。當這些細胞與受者的外周血單核細胞和血清共同培養時，野生型細胞和雙重敲除細胞均被殺死，但HIP細胞因逃避免了免疫細胞的攻擊而存活下來。移植后，患者的C肽水平有所提升（對飲食有反應），HbA1c水平降低了42%，不過這一效果可能也歸因于移植后的胰島素優化治療。患者出現了四種非嚴重的不良反應，包括左前臂感覺異常。 通常情況下，胰島細胞的植入部位是通過門靜脈進入肝臟的。然而，門靜脈胰島細胞移植可能導致術后出血、血管栓塞、門脈高壓、門靜脈周圍脂肪變性以及血液介導的急性炎癥反應，進而導致移植組織大量丟失（2）。選擇肌肉內植入可以緩解部分這些并發癥，盡管前臂肌肉的容量和耐受性仍存在問題。 所使用的胰島細胞劑量有意較低，約為臨床實踐中實現胰島素獨立所需的劑量的7%。盡管如此，這一劑量足以顯示出不同細胞群體之間的免疫反應差異，以及患者體內C肽的產生情況。重要的是，C肽的產生在臨床上具有重要意義，因為它與降低視網膜病變、腎病、神經病變和心血管疾病等并發癥的風險相關（3–6）。 這些結果強調了先天免疫細胞在移植和自身免疫性疾病治療中的關鍵作用（7–13）。尤為值得注意的是，這項研究首次證明了無需免疫抑制即可使基因改造的異體胰島細胞存活并發揮功能。這項技術可以應用于由多能干細胞衍生的胰島細胞，從而可能實現胰島細胞的無限供應（Reichman等人最近也成功證明了這一點14）。這些發現為實現安全有效的1型糖尿病胰島細胞移植這一長期目標帶來了新的希望。