引言

延遲性胃排空是急性腦損傷患者常見的臨床問題，其主要原因與腦功能受損密切相關。盡管重癥監護病房（ICU）對相關臨床指南的依從性較高，但實際執行與推薦方案之間仍存在顯著差異，導致營養治療效果不理想。數據顯示，超過80%的腦出血患者會出現胃潴留。在胃殘留量升高的患者中，促動力藥物和小腸喂養的使用率分別為58.7%和14.7%，而能量和蛋白質的攝入充足率分別僅為59%和60.3%。一項在中國ICU護士和臨床醫生中開展的橫斷面調查顯示，醫務人員對喂養不耐受的預防策略持積極態度。在嚴重顱腦創傷患者中，常用措施包括鼻胃管（91.2%）、益生菌（79.0%）和促動力藥物（73.3%）。

延遲胃排空可導致反流和肺誤吸，可能中斷腸內營養的實施，影響熱量目標的達成。此外，肺炎的發生會顯著增加代謝需求，進一步提高營養要求。顱腦手術后惡心嘔吐（PONV）是顱腦手術最常見的并發癥之一，發生率約為50%，這些并發癥可能引發動脈壓和顱內壓的急劇升高，從而危及生命。

當前預防和管理胃潴留的策略包括經幽門后腸內營養、使用胃動力藥物、調整體位以及降低喂養速率。然而，實證研究表明，盡管采取了這些干預措施，仍有38%的患者出現喂養不耐受，平均持續時間為1.9±1.3天。這凸顯了在臨床實踐中開發簡單、安全、有效的方法來緩解胃潴留的迫切需求。

本研究旨在探索一種簡單的藥物補充方案，最終確定了甲氧氯普胺與益生菌聯合給藥用于治療顱腦手術后的胃腸道不耐受。這兩種藥物在神經重癥領域已有廣泛研究。甲氧氯普胺是一種D₂受體拮抗劑，具有中樞多巴胺能活性，可增強胃動力，被推薦作為ICU內腸內營養支持的快速促動力藥物。大量系統評價和薈萃分析證據表明，益生菌作為神經外科患者（包括創傷性腦損傷和脊柱手術后患者）的輔助治療具有明確益處，包括顯著改善胃腸動力、調節炎癥反應和降低感染率。促動力藥物與益生菌的相互作用主要通過調節腸道微生物群組成、微生物代謝產物和宿主免疫功能介導。通過增強胃腸動力，甲氧氯普胺可能間接改變腸道菌群分布， potentially increasing the proportion of potential pathogens such as Escherichia coliand Proteus. 含有Bifidobacterium等菌株的益生菌可以部分抵消甲氧氯普胺對腸道菌群的不利影響。

本研究旨在評估該聯合療法的安全性和有效性，以期為未來臨床實踐的質量改進舉措奠定基礎。

對象與方法

研究對象

這項回顧性隊列研究納入了2023年1月至2024年12月期間在我院接受顱腦手術后腸內營養的患者。研究方案經中山大學附屬第三醫院機構審查委員會審核批準。所有參與者的法定代表人均簽署了書面知情同意書。

研究納入年齡在19-80歲之間的成年患者，需滿足以下標準：（1）術前頭顱CT證實急性腦損傷并接受顱腦手術；（2）格拉斯哥昏迷評分（GCS）為3-13分；（3）需要機械通氣至少48小時；（4）在ICU術后24小時內開始通過鼻胃管進行持續泵輔助的腸內營養。排除標準包括：接受再次開顱手術；伴有嚴重肝腎功能障礙、既往胃腸道疾病、急性脊髓損傷或前顱窩骨折；需要治療性低溫或俯臥位通氣；或入院14天內死亡。

營養方案

所有入住外科重癥監護室（SICU）的急性腦損傷患者均接受標準化的顱腦術后治療方案，包括脫水治療、降顱壓、藥物管理以及預防發熱、感染和應激性潰瘍的措施。對于持續性高血糖（定義為連續兩次血糖測量值超過150 mg/dL）的患者，開始胰島素治療。

兩組患者實施統一的營養方案；腸內營養在鼻胃管放置后24小時內開始。腸內營養混懸液（TPF，紐迪希亞制藥有限公司，中國無錫）通過腸內喂養系統（百通，青島瑞聰醫療器械有限公司，中國）在37-40°C的受控溫度和60-80 mL/h的恒定輸注速率下給予。熱量和氮攝入目標分別設定為25 kcal/kg/天和0.2 g氮/kg/天。第一天通過胃管輸送目標熱量的50%，第二天增加至60%，第三天及之后達到70%-100%。胃殘留量（GRV）每6小時評估一次，通過注射器抽取胃內容物進行測量。GRV升高定義為連續兩次測量值超過200 mL。如果24小時內累計GRV超過500 mL或發生嘔吐，則暫停腸內營養6小時，隨后以之前的輸注速率恢復。

對照組患者接受標準腸內營養支持，無額外干預。干預組患者在標準方案基礎上，接受甲氧氯普胺和益生菌聯合給藥3-7天。甲氧氯普胺靜脈給藥，劑量為10 mg，每日兩到三次。益生菌（枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊，韓美藥品有限公司）口服給藥，每次一粒，每日三次。

營養狀況與并發癥評估

收集每位納入患者的基本信息和合并癥。同時評估胃腸道不耐受指標、營養指標、肺炎、機械通氣時間、ICU時間、住院時間、死亡率以及90天時的改良Rankin量表（mRS）評分。

通過測量血清白蛋白和血紅蛋白水平評估營養狀況。這些生物標志物在開始腸內喂養前一天以及開始后2周進行量化。

評估的并發癥包括胃潴留、肺誤吸、腹瀉和肺炎。這些并發癥的診斷依據先前既定研究的標準。肺誤吸的特征是突然發生的嗆咳、呼吸窘迫或咳出類似營養液的痰液。腹瀉定義為出現稀便或水樣便，伴有腸鳴音亢進，且每日排便次數至少三次。疑似肺炎病例進行支氣管肺泡灌洗（BAL）病原體培養。肺炎的確診需要胸部X光片出現新的持續性浸潤影，并滿足以下至少兩項標準：（1）體溫 > 38.3°C；（2）白細胞增多（較基線增加≥25%，且絕對計數 > 10,000 WBC/mm³）或白細胞減少（較基線減少 > 25%，且每高倍視野WBC < 5個）。陽性BAL培養結果雖非必需，但可為診斷提供支持證據。所有護理這些危重患者的護士均經過良好培訓，并評估其應用這些診斷標準的熟練程度。

數據與統計分析

主要結局定義為開始胃管喂養后72小時內收集的胃殘留量（GRV）總體積。次要結局包括：（1）干預后7天內嘔吐和腹瀉的發生率；（2）肺炎的發生或進展，由對治療分組不知情的醫師評估；（3）7天內新發感染，基于主治醫師的臨床診斷；（4）喂養14天時的營養指標（白蛋白、血紅蛋白）和預后指標（機械通氣時間、ICU時間和住院時間）；（5）功能結局，通過90天（±14天）時的中位改良Rankin量表（mRS）評分衡量，由兩名對治療分組不知情的研究者獨立評估；（6）90±14天內的氣管切開率和全因死亡率。

所有統計分析均使用SPSS 25.0版（IBM公司，美國紐約阿蒙克）進行。使用Shapiro-Wilk檢驗評估數據分布的正態性。連續變量以均值±標準差（SD）表示，并使用Student t檢驗進行比較；非正態分布數據以中位數（范圍）總結，并使用Mann-Whitney U檢驗進行分析。分類變量以頻數（百分比）表示，并使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗（視情況而定）進行比較。雙側p值 < 0.05被認為具有統計學顯著性。

結果

2023年1月至2024年12月期間，共篩查了88例因急性腦損傷接受顱腦手術治療的患者。其中，32例根據預設標準被排除，最終納入56例患者，并分配至干預組（n= 32）或對照組（n= 24），如圖1所示。

兩組參與者的基線人口統計學和臨床特征如表1所示。比較分析證實，所有測量的協變量，包括年齡、性別、體重指數（BMI）、急性生理學與慢性健康狀況評價II（APACHE II）評分、格拉斯哥昏迷評分（GCS）、血清白蛋白水平、血紅蛋白水平、合并癥、原發疾病、機械通氣和入組前肺炎狀況，均無顯著差異（P> 0.05）。

與對照組相比，干預組在開始胃管喂養的前3天內總胃殘留量（GRV）顯著降低（P< 0.05）。干預組開始喂養3天內的總GRV為103.1 ± 47.8 ml，而對照組為756.3 ± 137.1 ml。兩組間嘔吐和腹瀉發生率存在顯著差異（P< 0.05）。干預組嘔吐發生率為3.1%，對照組為20.8%；干預組腹瀉發生率為6.3%，對照組為25%。盡管無統計學顯著性，但喂養7天內新發肺炎發生率干預組為6.3%，對照組為20.8%；喂養7天內肺炎加重發生率干預組為6.3%，對照組為8.3%（見表2和圖2）。

干預組喂養14天時的血清白蛋白水平為33.1 ± 1.5 g/L，對照組為31.8 ± 1.5 g/L（P< 0.05）。干預組的住院時間為17.8 ± 4.1天，對照組的住院時間為23.7 ± 5.1天，兩組間差異具有統計學顯著性（P< 0.05）。兩組在喂養14天時的血紅蛋白水平、機械通氣持續時間、ICU持續時間、90天內氣管切開率、90天內死亡率以及90天時mRS評分方面均未發現統計學顯著差異（見表3和圖3）。

討論

本項臨床研究針對顱腦術后入住ICU接受機械通氣的急性腦損傷成年患者（30-75歲），旨在評估藥物策略在減輕術后并發癥，特別是喂養不耐受（如胃潴留）方面的功效。

大量臨床研究已證實，在顱腦手術麻醉方案中聯合使用甲氧氯普胺和地塞米松，與單用地塞米松相比，能顯著降低術后24小時內惡心嘔吐（PONV）的發生率。隨機II期MAPS試驗（甲氧氯普胺預防卒中后肺炎試驗）表明，在接受鼻胃管置入的卒中患者中，肺炎發生率從87%顯著降低至27%，但觀察到的30天死亡率從40%降至27%并未達到統計學顯著性。相反，PRECIOUS試驗的一項事后分析未能證明，預防性使用甲氧氯普胺（持續4天）在降低使用鼻胃管的老年卒中患者的肺炎風險、改善功能結局或減少90天死亡率方面具有任何顯著益處。在本研究中，我們評估了顱腦術后鼻胃管喂養患者接受為期3-7天的甲氧氯普胺和益生菌聯合給藥方案的療效。該干預顯示出顯著的臨床益處，包括在開始喂養3天內胃潴留顯著減少，以及術后第一周內肺炎進展發生率降低。干預組的新發肺炎率（6.3% vs. 20.8%）和肺炎進展率（6.3% vs. 8.3%）在數值上低于對照組，但這些差異無統計學顯著性（p> 0.05）。

益生菌補充已被證明能顯著改善神經外科患者（包括創傷性腦損傷或接受脊柱手術的患者）的關鍵臨床結局。系統評價和薈萃分析證據證實了其作為輔助治療的有效性，具體表現在增強胃腸動力、調節炎癥反應和降低感染率。Yi等人一項包含18項RCTs（n= 1,016例患者，發表于2010年至2016年）的系統薈萃分析表明，對于嚴重創傷性腦損傷患者，早期補充益生菌的腸內營養與感染、死亡率和ICU住院時間的顯著減少相關。然而，另一項對7項隨機對照試驗（RCTs）的系統評價和薈萃分析顯示，益生菌對TBI患者的CRP、IL-6水平或ICU住院時間無顯著影響。一項前瞻性動物研究的新興證據表明，乳酸桿菌和其他益生菌可能通過調節腸-脾-腦軸為缺血性卒中帶來治療益處。我們的初步研究發現，采用早期聯合益生菌治療方案的干預組可以降低顱腦術后1周內新發肺炎的發生率并縮短住院時間。

抗生素相關性腹瀉（AAD）是神經外科患者常見的并發癥，常與手術抗生素預防（SAP）的使用相關。根據最近的一項系統評價和薈萃分析，接受抗生素同時服用益生菌的成年患者發生抗生素相關性腹瀉（AAD）的風險比對照組低37%（RR = 0.63, 95% CI 0.54–0.73, p< 0.00001）。與這些發現一致，我們的研究顯示益生菌治療后干預組的腹瀉發生率顯著降低。

益生菌因其廣泛可用性、低成本和已確立的安全性，在臨床環境中是一種實用的治療選擇。然而，關于益生菌補充對創傷性腦損傷（TBI）患者神經或認知影響的知識空白仍然存在。我們的研究結果未能證實聯合使用甲氧氯普胺和益生菌可以改善顱腦術后90天的mRS評分。需要進一步的研究來驗證益生菌在急性腦損傷中的潛在治療益處，優化菌株選擇、劑量、時機和給藥持續時間，并為其臨床療效建立有力證據。

本研究存在若干局限性值得考慮。首先，主要局限性在于相對較小的樣本量，結合研究的回顧性設計，可能引入了選擇偏倚。其次，由于無法獲得全面數據，未能對干預相關的不良反應進行徹底評估，特別是QT間期延長和錐體外系癥狀，包括肌肉震顫。第三，盡管所有患者均來自單一中心并遵循標準化喂養方案，但喂養成功率和蛋白質輸送量低于其他研究，可能限制了我們研究結果的普適性。第四，部分患者在鼻胃管拔除前已轉院或出院，導致無法記錄所有病例的置管時間。最后，有限的隨訪時間可能阻礙了在該隊列中得出更明確結論的能力。關鍵參數包括最佳劑量、給藥時機、治療持續時間以及特定益生菌菌株仍有待闡明。

結論

本研究顯示，聯合使用甲氧氯普胺和益生菌能顯著改善顱腦術后患者的胃潴留。未來的研究應采用嚴格設計的隨機對照試驗，具有足夠的樣本量和標準化方案，以驗證這些初步結果。