《Frontiers in Microbiology》：The gut microbiome in diabetic patients with hepatocellular carcinoma: distinct bacterial compositional shifts after hepatitis C virus eradication
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本研究發現，在實現HCV持續病毒學應答（SVR）的糖尿病患者中，肝細胞癌（HCC）的發生與獨特的腸道菌群失調特征相關。研究通過16S rRNA測序揭示，DHCC患者腸道內丁酸鹽產生菌（如Faecalibacterium）顯著減少，而促炎菌群（如Treponema_2、Klebsiella）明顯富集。功能預測顯示丁酸合成通路降低56%，脂多糖（LPS）生物合成增加3.2倍。隨機森林模型鑒定出Klebsiella、Enterobacter和Megasphaera為DHCC的頂級預測標志物。這些發現為糖尿病合并HCC高危人群的微生物組靶向干預提供了新見解。
研究背景與方法設計
肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的第四大原因，糖尿病患者發生HCC的風險比非糖尿病患者高2-3倍。盡管直接抗病毒藥物（DAA）使丙型肝炎病毒（HCV）的持續病毒學應答（SVR）率超過95%，但糖尿病患者在病毒清除后仍面臨較高的HCC風險。腸道微生物組通過腸-肝軸在調節代謝和肝臟健康中發揮關鍵作用，但其在糖尿病合并HCC（DHCC）患者中的特征尚不清楚。
本研究采用橫斷面設計，納入81名成年人，分為三組（每組n=27）：（1）SVR后發生HCC的糖尿病患者（DHCC組）；（2）SVR后未發生HCC的糖尿病患者（糖尿病對照組）；（3）健康對照組。所有患者在SVR后約3年收集糞便樣本和臨床數據。通過16S rRNA基因測序分析微生物多樣性、分類組成和預測代謝功能，并與肝臟疾病臨床標志物相關聯。
腸道微生物組多樣性改變
DHCC患者表現出明顯的微生物失調，包括Chao1指數顯示的α多樣性顯著降低（2158.35±568.03 vs. 對照組2940.61±176.12，p=0.003）和顯著的生態破壞。β多樣性分析顯示，微生物群落結構按糖尿病/HCC狀態明顯分離（PERMANOVA：F=2.099，R2=0.176，p=0.00184）。
關鍵菌群變化特征
在門水平上，DHCC組擬桿菌門（Bacteroidetes）相對豐度顯著降低（35.7±12.6% vs. 對照組41.5±14.1%），而螺旋體門（Spirochaetes）和Elusimicrobia顯著富集。厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比值從對照組（0.98）到糖尿病對照組（1.15）再到DHCC組（1.30）逐步增加（p=0.006）。
屬水平分析揭示了更明顯的分類學擾動。最顯著的富集是Treponema_2，在DHCC組中比健康對照組高209倍（log2FC=7.71，p<0.001）。同時，產丁酸鹽的Faecalibacterium在DHCC組中顯著耗竭（2.08% vs. 對照組9.99%，p=0.006）。其他顯著富集的菌屬包括Veillonella（log2FC=6.24）、Asteroleplasma（log2FC=5.95）和Elusimicrobium（log2FC=6.56）。
微生物功能預測分析
預測功能代謝分析顯示，DHCC組丁酸鹽合成通路（ko00620）減少56%（Log2FC=-1.18），丁酸代謝（ko00650）減少70%（Log2FC=-1.74）。同時，脂多糖（LPS）生物合成（ko00540）增加3.2倍（Log2FC=+1.68），次級膽汁酸合成（ko00121）增加1.7倍（Log2FC=+0.77）。葉酸生物合成（ko00790）和淀粉蔗糖代謝（ko00500）也嚴重受損。
臨床相關性分析
Treponema_2豐度與肝性腦病和AST水平相關，而丁酸鹽減少與FIB-4評分呈負相關。隨機森林模型鑒定出Klebsiella（AUC=0.88）、Enterobacter（AUC=0.85）和Megasphaera（AUC=0.82）為DHCC的頂級預測因子。
微生物網絡分析顯示，DHCC組與糖尿病對照組存在根本不同的相關性結構。糖尿病對照組微生物網絡以瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）成員高度協調的相互作用為特征，而DHCC組則以Mitsuokella為中心，顯示出嚴重的生態重組。
研究意義與局限性
這些發現表明，HCV清除后糖尿病患者的腸道菌群失調持續存在，可能通過促炎和致癌途徑促進HCC風險。研究強調了微生物組靶向策略在高危糖尿病患者監測和預防中的潛在價值。研究的局限性包括橫斷面設計無法確定因果關系、16S rRNA測序缺乏物種水平分辨率以及功能預測需要代謝組學驗證。
結論
糖尿病相關的腸道菌群失調在HCV清除后持續存在，并通過促炎和致癌途徑促進HCC風險。Treponema_2富集和Faecalibacterium耗竭，結合丁酸鹽合成減少和LPS生物合成增加，創造了炎癥、屏障功能障礙和肝損傷的惡性循環。這些發現為糖尿病合并HCC高危人群的風險分層和干預提供了新的微生物組生物標志物。
