《Frontiers in Immunology》：Prostate-specific membrane antigen targeted organic semiconducting polymer nanoparticles for enhanced photothermal therapy of prostate cancer
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本文開發了一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的第二近紅外窗口（NIR-II）光熱治療納米平臺PSMA-OSP12NPs。該納米顆粒在808 nm激光照射下展現出強NIR-II熒光發射和高光熱轉換效率，能實現前列腺癌的特異性靶向和高效消融，同時具有良好的生物相容性，為前列腺癌的精準診療一體化提供了新策略。
2 Materials and methods
2.1 Synthesis of PSMA-targeted photothermal nanoparticles
為構建前列腺癌靶向光熱治療納米平臺，研究采用納米沉淀法將近紅外二區（NIR-II）吸收型有機半導體聚合物OSP12與雙親性聚合物DSPE-PEG-Mal共組裝形成納米顆粒，隨后通過硫醇-馬來酰亞胺點擊化學將高親和力PSMA配體ACUPA共價偶聯，獲得靶向納米顆粒PSMA-OSP12NPs。該制備方法確保了納米顆粒的穩定性與靶向功能。
2.2 Characterization of nanoparticles
光熱性能評估顯示，PSMA-OSP12NPs在808 nm激光照射（1.0 W/cm2，5分鐘）下呈現濃度依賴性升溫，最高溶液溫度達77.3°C。經過五次激光開關循環后仍保持90%以上光熱穩定性，證實其具有優異的重復治療潛力。
2.2.1 Bioinformatic analysis and molecular docking
生物信息學分析顯示，前列腺癌組織中FOLH1（PSMA編碼基因）表達顯著上調。分子對接結果表明ACUPA與PSMA胞外域關鍵殘基（如ARG-511、LYS-514）形成多重氫鍵，結合能低至-9.2 kcal/mol，從結構層面驗證了靶向結合的特異性與穩定性。
2.3 In vitro cytotoxicity and live/dead staining
體外細胞實驗表明，PSMA-OSP12NPs對PSMA陽性LNCaP細胞具有良好的生物相容性（無激光時細胞存活率>95%）。在808 nm激光照射下，靶向納米顆粒組細胞存活率驟降至1.49%，活死染色顯示大面積紅色熒光（死亡細胞），顯著優于非靶向組。
2.4 In vivo photothermal therapy in 22Rv1 tumor model
在22Rv1前列腺癌小鼠模型中，尾靜脈注射PSMA-OSP12NPs后24小時，腫瘤區域激光照射5分鐘即升溫至52.4°C。14天觀察期內，治療組腫瘤體積抑制率達98%，且小鼠體重穩定，未見系統性毒性。
2.5 Histological and biosafety evaluation
主要器官H&E染色顯示各組均無病理損傷。血液學及生化指標（WBC、ALT、CREA等）均在正常范圍，證實納米平臺具有良好的體內生物安全性。
3 Results and discussion
3.1 Design, and synthesis of PSMA-targeted NIR-II photothermal nanoparticles
PSMA-OSP12NPs通過分子設計將OSP12的NIR-II光熱特性與ACUPA的靶向功能整合，形成直徑約100 nm的球形納米結構。動態光散射顯示其水合粒徑為112.3±2.1 nm，Zeta電位-28.7 mV，有利于體內長循環與腫瘤富集。
3.2 In vitro photothermal conversion performance of PSMA-OSP12NPs
系統光熱測試表明，納米顆粒在0.2 mg/mL濃度下5分鐘內升溫41.1°C，光熱轉換效率達45.25%。激光功率密度在0.5-1.5 W/cm2范圍內與溫升呈線性相關，證實其光熱響應可控性。
3.3 PSMA is highly expressed in prostate cancer and serves as an effective targeting site
TCGA數據庫分析揭示前列腺癌組織PSMA mRNA表達為正常組織的12.3倍。蛋白質組學驗證PSMA定位于癌細胞膜，其胞外域占全長蛋白的92%，為配體結合提供結構基礎。
3.4 In vitro photothermal cytotoxicity and PSMA-mediated killing specificity
靶向光熱治療實驗顯示，僅PSMA-OSP12NPs+Laser組可誘導近乎完全的細胞殺傷。激光共聚焦實時觀測到Calcein-AM綠色熒光（活細胞）在照射2分鐘內急劇減弱，同步增強的PI紅色熒光證實了快速的熱誘導凋亡。
3.5 In vivo photothermal therapeutic efficacy of PSMA-OSP12NPs in prostate tumor models
小動物活體成像顯示PSMA-OSP12NPs在腫瘤部位富集量是非靶向組的3.7倍。治療組腫瘤在第7天開始壞死脫落，至第14天僅殘留焦痂，病理切片顯示廣泛凝固性壞死灶。
3.6 Systemic biosafety evaluation of PSMA-OSP12NPs therapy
肝腎功能指標（AST、ALB、BUN等）治療前后無顯著波動。納米顆粒主要通過肝膽途徑代謝，注射后96小時體內殘留量低于2%，滿足臨床轉化對生物可降解性的要求。
4 Discussion
研究團隊前期已證實PSMA-OSP12NPs的NIR-II熒光成像能力，本研究進一步拓展其治療功能。相較于傳統PSMA-617/11配體，ACUPA的小分子特性更利于納米載體構建。未來需在原位模型中考量腫瘤微環境對光熱療效的影響，并探索與免疫治療的聯用策略。
5 Conclusion
PSMA-OSP12NPs成功實現了前列腺癌的靶向光熱治療，其診療一體化設計為臨床突破前列腺癌治療困境提供了新思路。該平臺兼具分子靶向精度、深組織治療能力與良好生物安全性，有望推動NIR-II光熱治療的臨床轉化。
