摘要

肥胖是一個日益嚴重的全球性健康問題，與多種并發癥相關，其中包括神經退行性疾病的發病風險增加。癲癇持續狀態（status epilepticus，簡稱SE）以持續且反復發作的癲癇發作為特征，會導致神經炎癥和神經元細胞逐漸死亡。盡管肥胖已被認為是癲癇的一種并發癥，但其對SE病理過程的機制性影響仍不明確。本研究使用缺乏瘦素的ob/ob小鼠（一種公認的代謝功能障礙模型）來探討肥胖對SE的影響。研究通過使用毛果蕓香堿誘導SE，并評估癲癇發作的進展情況。與野生型對照組相比，ob/ob小鼠的癲癇發作潛伏期顯著縮短，且SE的進展速度更快。熒光染色（Fluoro-Jade B）顯示，ob/ob小鼠的海馬體CA1區和海馬腳區域的神經元死亡明顯增加。同時，免疫熒光染色和Western blot分析表明星形膠質細胞活性增強，這體現在膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的表達上調。肥胖還加劇了神經炎癥反應，表現為白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高，以及脂鈣調素-2（LCN2）和磷酸化轉錄因子活化蛋白3（p-STAT3）的表達增加。此外，SE發生后，ob/ob小鼠中的細胞死亡形式——壞死性凋亡（necroptosis，由混合譜系激酶結構域蛋白（MLKL）介導）顯著增強，這從磷酸化MLKL（p-MLKL）的表達升高中可以得到證實。這些結果表明，肥胖會提高癲癇發作的易感性，并放大SE中的神經炎癥和神經退行性過程。本研究強調了LCN2-STAT3-MLKL信號通路作為肥胖相關癲癇疾病的潛在治療靶點，并為系統代謝與癲癇性腦損傷之間的相互作用提供了新的見解。