《Nature Medicine》：Soluble MAdCAM-1 as a biomarker in metastatic renal cell carcinoma
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本研究發現，在轉移性腎細胞癌（mRCC）患者中，基線血液中可溶性黏膜地址素細胞黏附分子-1（sMAdCAM-1）水平是接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和免疫檢查點抑制劑（ICI）治療患者生存期的獨立預后因素。sMAdCAM-1水平低于180 ng mL?1與較差的總體生存期（OS）顯著相關，且其動態變化可反映治療反應。該生物標志物與腸道菌群失調（特別是Enterocloster菌屬的過度生長）密切相關，為未來基于生物標志物指導的菌群靶向干預策略提供了新思路。
分布特征：mRCC患者與健康人群sMAdCAM-1水平比較
研究首先在健康志愿者和不同隊列的mRCC患者中測量了sMAdCAM-1的分布。兩個健康志愿者隊列（美國的WELCOME隊列和比利時的FLEMENGHO隊列）的中位sMAdCAM-1濃度分別為196 ng mL?1和178 ng mL?1，合并中位值為187 ng mL?1。相比之下，在接受一線治療（JAVELIN Renal 101試驗）的mRCC患者中，avelumab聯合axitinib組和sunitinib組的中位基線sMAdCAM-1水平較高，分別為234 ng mL?1和238 ng mL?1。然而，在接受后線治療（SURF試驗中的sunitinib和NIVOREN試驗中的nivolumab）的mRCC患者中，中位sMAdCAM-1水平則較低，分別為169 ng mL?1和139 ng mL?1。這表明難治性mRCC患者的基線sMAdCAM-1水平低于一線治療患者和健康志愿者。此外，研究還發現sMAdCAM-1低水平（≤180 ng mL?1）的患者比例在國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟（IMDC）預后差風險組中更高，并且sMAdCAM-1水平與主要循環炎癥細胞因子IL-6和IL-8呈負相關。
低sMAdCAM-1水平與訓練隊列生存期縮短相關
在JAVELIN Renal 101訓練隊列中，研究者根據總體生存期（OS）數據確定了sMAdCAM-1的最佳截斷值為180 ng mL?1。結果顯示，sMAdCAM-1高水平（>180 ng mL?1）的患者具有更長的無進展生存期（PFS）（中位13.9個月 vs 8.4個月）和總生存期（OS）（18個月OS率84.2% vs 68.1%）。這種生存優勢在校正IMDC風險分組后仍然存在，并且在兩個治療組（avelumab+axitinib vs sunitinib）中均獨立觀察到，治療交互作用不顯著。將sMAdCAM-1加入IMDC模型后，18個月時的曲線下面積（AUC）從0.68顯著提高至0.72，表明其提供了額外的預后信息。
sMAdCAM-1的預后價值在驗證隊列中得到證實
在SURF（sunitinib）和NIVOREN（nivolumab）兩個驗證隊列中，sMAdCAM-1低水平（≤180 ng mL?1）的患者比例分別為59%和76%。多變量Cox回歸分析顯示，在NIVOREN隊列中，低基線sMAdCAM-1水平是nivolumab治療患者OS較差的獨立預測因素，風險比（HR）為2.11。sMAdCAM-1的預后價值與抗生素使用史無關。因此，sMAdCAM-1在mRCC患者中，無論是接受一線還是后線治療，也無論是ICI還是TKI單藥治療，均被驗證為一個預后生物標志物。
免疫治療可升高sMAdCAM-1水平
縱向分析揭示了sMAdCAM-1作為動態生物標志物的潛力。在JAVELIN Renal 101試驗中，治療12周后，sunitinib單藥組患者的sMAdCAM-1水平從中位234 ng mL?1顯著下降至213 ng mL?1；而avelumab聯合axitinib組則從中位238 ng mL?1顯著上升至270 ng mL?1。這一發現在NIVOREN隊列的nivolumab治療24周后得到證實。此外，疾病進展時sMAdCAM-1水平會降低。根據基線和治療第3周期sMAdCAM-1水平動態變化分組的分析顯示，sMAdCAM-1持續低水平（低-低組）與最差的PFS和OS相關，且這種關聯在不同治療組中一致。
癌癥治療動態影響腸道菌群組成
為了探究低sMAdCAM-1水平與腸道菌群失調的潛在聯系，研究者對來自前瞻性ONCOBIOTICS研究的糞便樣本進行了宏基因組測序（MGS）。在37名接受TKI治療的患者中，觀察到治療后微生物多樣性（香農指數）有降低趨勢。TKI治療誘導了免疫抑制性Enterocloster菌種的相對過度生長，同時耗竭了具有免疫原性的菌群。相反，在ICI治療的有效者中，觀察到免疫抑制性菌群的減少。對更大規模的ONCOBIOME網絡數據集的分析證實，低sMAdCAM-1水平與微生物多樣性降低以及Enterocloster菌屬的富集相關。研究者使用之前定義的物種互作組（SIG）評分（SIG1菌群與不良結局相關），發現高SIG1計數的mRCC患者OS更差，并且sMAdCAM-1水平與SIG1豐度呈弱負相關。 across不同癌種隊列，sMAdCAM-1與Enterocloster SGB14313的豐度均呈負相關趨勢。
討論
本研究結果表明，sMAdCAM-1是一個有前景的生物標志物，其低水平（≤180 ng mL?1）與mRCC患者接受ICI和/或TKI治療后的不良預后相關。其生物學機制與腸道菌群失調，特別是Enterocloster菌屬的過度生長導致的腸道免疫屏障破壞（MAdCAM-1–α4β7軸失調）和免疫抑制性T細胞向腫瘤遷移有關。sMAdCAM-1的動態變化還可反映治療反應。這些發現支持sMAdCAM-1作為指導mRCC患者，特別是那些可能存在腸道菌群失調的患者，進行菌群靶向干預（如特定益生菌、益生元或糞便微生物移植）的潛在工具，以期改善免疫治療療效。未來的研究方向包括在前瞻性臨床試驗中驗證sMAdCAM-1的預測價值，并探索其指導下的個體化菌群調節策略。
