背景

肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的主要原因，尤其在患有糖尿病等基礎疾病的個體中預后更差。2型糖尿病（T2D）作為一種重要的合并癥，可通過高胰島素血癥、高血糖和慢性炎癥等多種機制影響肺癌的進展和結局。盡管研究表明某些降糖藥物可能對肺癌的風險和預后產生積極影響，但既往研究主要集中在二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物上。對于相對較新的降糖藥物類別，如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4I）和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2I），其治療時長對肺癌預后的影響尚不清楚。

方法

本研究基于國家醫療健康大數據（東部）中心，對2020年1月1日至2023年7月1日期間登記的459,269例新診斷肺癌病例進行了回顧性分析。其中，47,812名患者同時患有T2D。最終，研究納入了11,357名有GLP-1RA、DPP-4I或SGLT-2I用藥記錄且無進展生存期（PFS）超過60天的肺癌合并T2D患者。根據用藥時長（≥28天定義為用藥者），患者被分為DPP-4I組（N=7,923）、GLP-1RA組（N=5,529）和SGLT-2I組（N=9,283），每組均包含未治療的患者作為對照。研究采用Cox比例風險模型評估藥物使用時長與無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的關聯，并對年齡、性別、吸煙狀況、生物標志物（如HbA1c、CYFRA21-1、CA-125、CEA）和癌癥治療等多種協變量進行了調整。此外，還使用了限制性立方樣條分析非線性關系，并進行了敏感性分析以驗證結果的穩健性。

結果

研究人群基線分析顯示，GLP-1RA組患者的中位年齡為68歲，39.6%為男性。與未治療患者相比，GLP-1RA治療時長最長的患者更年輕，癌癥生物標志物水平更低，更常使用其他降糖藥物，且病理類型以腺癌為主。

在疾病進展（PFS）方面，GLP-1RA表現出清晰的線性趨勢。治療時長最高四分位（≥560天）的患者癌癥進展發生率最低（風險比HR: 0.44; 95% CI: 0.16, 1.18），盡管在完全調整后的模型中未達到統計學顯著性。而DPP-4I和SGLT-2I則顯示出不太一致的趨勢，僅在治療時長最高四分位（DPP-4I ≥623天，HR: 0.65; 95% CI: 0.51, 0.83；SGLT-2I ≥608天，HR: 0.64; 95% CI: 0.51, 0.80）觀察到風險降低，且未呈現明顯的劑量反應關系。

在死亡（OS）方面，GLP-1RA同樣表現出隨著治療時間延長死亡風險持續下降的線性趨勢（最高四分位HR: 0.44; 95% CI: 0.16, 1.18）。DPP-4I和SGLT-2I則再次顯示出非線性關聯，其風險比（HR）初始升高而后下降。敏感性分析結果與主要分析一致。

限制性立方樣條分析進一步證實，對于PFS，三種藥物均存在非線性關聯。GLP-1RA的HR隨治療時長增加而持續下降，而DPP-4I和SGLT-2I的HR則呈現先升后降的特點。對于OS，僅DPP-4I和SGLT-2I存在顯著的非線性關聯，而GLP-1RA未顯示顯著非線性，HR隨治療時長增加而持續降低。

討論

本研究發現，GLP-1RA、SGLT-2I和DPP-4I三類藥物的長期使用（超過1年）可能對肺癌合并T2D患者的預后具有積極意義。其中，GLP-1RA表現出最一致的獲益趨勢。這些發現可能與藥物的作用機制有關。已有研究顯示，GLP-1RA藥物利拉魯肽能夠在體外和體內抑制肺癌細胞增殖、遷移和上皮-間質轉化（EMT）。SGLT-2I藥物卡格列凈也被發現在肺腺癌小鼠模型中能抑制腫瘤生長并延長生存期。然而，DPP-4I藥物對肺癌的影響存在爭議，本研究提示其短期使用（少于1年）可能增加肺癌進展和死亡風險，而長期使用則可能降低風險，這凸顯了治療時長在評估藥物效果時的重要性。

本研究的優勢在于利用大規模真實世界數據，但回顧性設計限制了因果推斷。患者治療時長可能受疾病嚴重程度影響，盡管已調整基線變量，殘余混雜可能仍存在。此外，GLP-1RA組樣本量相對較小，且數據庫中缺乏完整的腫瘤TNM分期信息，是本研究的主要局限。未來需要更大樣本或前瞻性研究，并結合更詳細的腫瘤分期信息進行驗證。

結論

研究表明，長期應用GLP-1RA、SGLT-2I和DPP-4I可降低肺癌合并2型糖尿病患者的疾病進展和死亡風險。GLP-1RA呈現線性劑量反應關系，而DPP-4I和SGLT-2I表現出非線性關聯，短期使用可能與較高風險相關。這些發現為糖尿病合并肺癌患者的個體化治療策略提供了新的循證醫學見解。