逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是可移動的DNA片段，廣泛存在于真核生物的基因組中。這些所謂的“跳躍基因”可以復(fù)制并插入基因組新位點，導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病。

不過，除了致突變作用外，其基因產(chǎn)物是否參與癌癥進(jìn)程仍不明確。

圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子不僅具有致突變潛力，還通過重塑3D基因組結(jié)構(gòu)來調(diào)控癌癥基因表達(dá)。這種作用是此前從未發(fā)現(xiàn)的。

這項研究成果于1月5日發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上，對了解癌癥發(fā)展機(jī)制具有重要意義。

LINE-1是人類基因組中唯一具有自主轉(zhuǎn)座能力的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，其轉(zhuǎn)座能力在正常細(xì)胞中常受到抑制，但在癌細(xì)胞中卻經(jīng)常莫名其妙地升高。

由于LINE-1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子具有引起遺傳改變的能力，它們被認(rèn)為是癌癥的主要驅(qū)動因素，但具體如何實現(xiàn)這一點，人們還知之甚少。

通訊作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院的Jian Xu博士表示：“矛盾之處在于，如果這個結(jié)論成立，我們理應(yīng)觀察到更多由其引發(fā)的致癌突變。然而，無論是文獻(xiàn)記載還是我們的分析結(jié)果，這些事件都相對罕見。這表明它可能不是這些逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子驅(qū)動癌癥發(fā)展的普遍機(jī)制。”

為了探究LINE-1元件失調(diào)如何導(dǎo)致癌癥，研究團(tuán)隊采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和單分子RNA原位雜交等方法，深入分析了重新激活的LINE-1基因產(chǎn)物在腫瘤生物學(xué)中的作用。

他們開發(fā)出一種基于長讀長測序的染色質(zhì)構(gòu)象分析方法，能夠讀取復(fù)雜的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子長片段區(qū)域，為LINE-1形成的3D相互作用提供了前所未有的見解。研究結(jié)果揭示了此前未被發(fā)現(xiàn)的LINE-1在癌癥中的功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)，由進(jìn)化較晚的LINE-1位點產(chǎn)生的RNA在很大程度上仍然與染色質(zhì)有關(guān)，它們通過促進(jìn)基因組結(jié)構(gòu)變化，將通常相隔很遠(yuǎn)的染色質(zhì)區(qū)域拉近。這些結(jié)構(gòu)變化使得驅(qū)動癌細(xì)胞增殖的基因得以高水平表達(dá)。

“染色質(zhì)相關(guān)的LINE-1 RNA可以招募特定的RNA結(jié)合蛋白，在特定的基因組位點組裝成高階的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成我們所說的‘HILLs’，也就是高度交互的LINE-1位點，”Xu博士解釋說。

“換句話說，這些HILLs將染色質(zhì)的不同區(qū)域拉在一起，創(chuàng)造出一個更有利于致癌基因表達(dá)的環(huán)境。”

這些結(jié)構(gòu)變化表明，盡管LINE-1可通過遺傳改變促進(jìn)癌癥，但更普遍的機(jī)制似乎是非遺傳的，通過重新調(diào)整3D基因組結(jié)構(gòu)來支持癌癥基因表達(dá)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象很普遍；他們觀察的幾乎所有癌細(xì)胞都存在LINE-1重新激活現(xiàn)象，并能形成HILL結(jié)構(gòu)。

這項研究揭示了人們意想不到的LINE-1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子對癌癥基因表達(dá)的貢獻(xiàn)。

“未來，我們希望在更廣闊的層面上了解這些豐富的基因組重復(fù)元件如何影響癌癥表型，包括治療應(yīng)答，” Xu博士談道。