由特拉維夫大學格雷醫學與健康科學學院的研究人員牽頭的一項大型國際研究，揭示了一種乳腺癌腦轉移的機制——腦轉移是一種高度致命的疾病，目前尚無有效治療方法。該研究成果有望推動新型藥物的研發，并促進腦轉移的早期發現和治療，實現個性化監測。

這項開創性的研究由特拉維夫大學格雷醫學與健康科學學院的烏里·本-大衛教授和羅尼特·薩奇-費納羅教授領導，卡特琳·勞厄博士和薩比娜·波齊博士也參與其中，并與來自六個國家（以色列、美國、意大利、德國、波蘭和澳大利亞）14個實驗室的數十名研究人員合作完成。該研究成果發表在《自然遺傳學》雜志上。

薩奇-費納羅教授解釋說：“大多數癌癥相關死亡并非由原發腫瘤引起，而是由其轉移至重要器官所致。其中，腦轉移是最致命、最難治療的轉移之一。癌癥研究中一個尚未解決的關鍵問題是，為什么某些腫瘤會轉移到特定器官而不是其他器官。盡管這種現象非常重要，但我們對促成這一現象的因素和機制卻知之甚少。在這項研究中，我們攜手合作，旨在加深對這一現象的理解并尋求答案。”

本研究結合了兩種截然不同的癌癥研究方法：Satchi-Fainaro教授的實驗室，該實驗室研究癌細胞與其周圍環境（腫瘤微環境）之間的相互作用；以及Ben-David教授的實驗室，該實驗室研究癌細胞的染色體變化特征。這項復雜的研究運用了多種科學方法和技術，包括對乳腺癌患者腫瘤進行臨床和基因組數據分析，在培養的癌細胞中開展遺傳學、生物化學、代謝和藥理學實驗，以及在小鼠中開展功能性實驗。

研究人員首先在乳腺癌細胞中發現了一種特定的染色體改變，這種改變預示著腦轉移的高概率。本-戴維教授解釋說：“我們發現，當癌細胞中的17號染色??體丟失一條短臂時，癌細胞向大腦轉移的幾率會大大增加。我們還發現，造成這種情況的原因是位于該短臂上的一個重要基因的缺失。這個基因是p53，通常被稱為‘基因組守護者’，它在調節細胞生長和分裂中起著至關重要的作用。我們發現，功能性p53的缺失是腦轉移癌形成和增殖的必要條件。當我們把具有或不具有功能性p53的癌細胞注射到小鼠大腦中時，我們發現p53活性受損的細胞增殖得更快。我們試圖了解造成這種現象的機制。”

薩奇-費納羅教授補充道：“大腦的環境與原發腫瘤發生的乳腺環境截然不同，問題在于，適應了原有環境的乳腺癌細胞如何適應這種陌生的環境。根據我們的研究結果，這種適應與p53基因的損傷密切相關。我們發現p53調控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大腦環境中至關重要的代謝過程。這意味著，p53受損或完全缺失的細胞，與正常細胞相比，會產生更多的脂肪酸，這反過來又使它們能夠在大腦中更快地生長和分裂。”

該研究的下一階段重點關注大腦環境的組成成分以及腦細胞和癌細胞之間的通訊。研究人員發現，p53受損的癌細胞與星形膠質細胞（大腦中的支持細胞，負責分泌輔助神經元的物質）之間的相互作用增強。在p53缺失的情況下，癌細胞會劫持星形膠質細胞分泌的這些物質，并利用它們來合成脂肪酸。研究人員發現了一種名為SCD1的特定酶——脂肪酸合成的關鍵酶——在p53功能受損或缺失的癌細胞中，其表達和活性水平顯著升高。

本-戴維教授：“一旦我們確定了這種機制及其關鍵參與者，我們就試圖利用這些發現尋找治療腦轉移瘤的潛在藥物。我們選擇重點研究SCD1酶，并測試了幾種目前正在研發的抑制其活性的藥物的療效。這些藥物最初是針對其他疾病的，但我們發現，在p53功能受損的腦轉移細胞中抑制SCD1是有效的，并且能夠顯著抑制癌性轉移瘤的發生和增殖——無論是在小鼠體內還是在乳腺癌女性腦轉移瘤樣本中均觀察到了這一現象。”

研究人員補充說，他們的發現或許還能幫助醫生和患者預測疾病進展：即使在乳腺癌早期，也可以識別是否存在p53突變（或17號染色??體短臂缺失），這種突變會顯著增加日后發生腦轉移的風險。例如，對于腦轉移風險不高的患者，醫生可以避免使用副作用嚴重的強效生物治療；而對于風險較高的患者，則可以選擇積極的治療方案。此外，醫生還可以根據患者的風險等級來制定監測方案——例如，對于腦轉移風險較高的患者，可以安排更頻繁的腦部MRI掃描。這種強化監測有助于早期發現和治療，從而顯著提高患者的康復幾率。

研究人員總結道：“在這項研究中，我們與眾多國際專家攜手合作，共同探討一個至關重要的問題：乳腺癌腦轉移的機制是什么？我們發現了與這種致命現象密切相關的癌細胞的幾個特征，這些發現使我們能夠提出新的腦轉移藥物靶點——目前尚無有效的治療方法。此外，我們還測試了抑制特定代謝機制的藥物——SCD1抑制劑，發現它們對腦轉移有效。我們的研究成果有望提高腫瘤科醫生識別高危患者并制定相應治療方案的能力。盡管前路漫漫，但潛力巨大。”