神經發育障礙（NDD）源于大腦發育過程的破壞，但其潛在機制尚未完全闡明。

耶路撒冷希伯來大學和勃艮第-歐洲大學等機構的研究人員近日利用全基因組CRISPR敲除篩選技術，鑒定出數百個對腦細胞發育至關重要的基因，其中包括一個與嚴重神經發育障礙相關的基因。

這項研究成果于1月5日發表在《Nature Neuroscience》雜志上，為鑒定與自閉癥等神經發育障礙相關的基因提供了一種新方法。

哪些基因是胚胎干細胞分化為腦細胞所必需的？如果這個過程出錯會發生什么？ 

為了回答這些問題，研究人員對分化為神經譜系的小鼠胚胎干細胞進行全基因組CRISPR敲除篩選。他們逐一“關閉”了約2萬個基因，以探究其在大腦發育中的作用。

通過這種方法，研究團隊繪制了神經分化的關鍵步驟，鑒定出331個對神經元生成至關重要的基因，其中多個基因此前并未與神經發育過程相關聯。顯性NDD基因集中在轉錄調控因子，而隱性NDD基因則主要參與代謝過程。

針對8個基因（Eml1、Dusp26、Dynlrb2、Mta3、Peds1、Sgms1、Slitrk4和Vamp3）建立的小鼠模型表現出明顯的神經解剖學異常，其中半數出現小頭畸形。

這項研究的主要成果之一是發現PEDS1與神經發育障礙相關聯。PEDS1基因負責合成縮醛磷脂，這是髓鞘中富含的一類特殊膜磷脂。

研究人員通過遺傳篩查發現，PEDS1在神經細胞形成中發揮著重要作用，其缺失會導致腦容量減少。基于這些結果，他們推測PEDS1缺陷同樣會干擾人類大腦發育。

通過對兩個無親緣關系的家庭進行基因檢測，研究人員發現，一種罕見的PEDS1突變與兩名兒童的嚴重發育障礙相關，其特征是發育遲緩和大腦較小。

為了驗證因果關系，他們在實驗模型中敲除了PEDS1基因。這些實驗證實，PEDS1對正常的腦發育至關重要，包括神經細胞的生成和遷移。這些發現或許可解釋患兒表現出的臨床特征。

共同通訊作者、希伯來大學的Sagiv Shifman教授指出：“確定PEDS1是兒童發育障礙的致病基因并闡明其功能，為改善家庭診斷和遺傳咨詢打開了大門，最終有望推動靶向療法的開發。”

研究人員還發現，神經發育綜合征的遺傳模式可通過相關的生物學通路來預測。對于調控基因（比如參與調控轉錄和染色質的基因），相關疾病通常呈顯性遺傳，這意味著基因的單個拷貝發生突變就足以致病。

相比之下，與代謝基因（包括PEDS1）相關的疾病多為隱性遺傳，需要基因的兩個拷貝都發生突變。這種生物學通路與遺傳模式之間的關聯有助于臨床醫生和研究人員識別并確定候選致病基因的優先級。

這項研究繪制的圖譜展示了基因在發育過程中何時起作用，也有助于闡明自閉癥和發育遲緩的機制差異。必需基因與發育遲緩的相關性更強，而那些在神經細胞形成階段起關鍵作用的基因則與自閉癥的相關性更強。這有助于解釋不同通路的破壞如何導致癥狀重疊。

為了推進神經發育研究，研究團隊還開放了一個實驗結果在線數據庫，讓全世界的研究人員都能訪問這些數據：https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/。