在自然界中，大多數(shù)細(xì)菌都以最低限度為食。如果它們經(jīng)歷營養(yǎng)缺乏或壓力，它們會(huì)以一種可控的方式停止新陳代謝，進(jìn)入休眠狀態(tài)。在這種待機(jī)模式下，某些代謝過程仍然發(fā)生，使微生物能夠感知環(huán)境并對(duì)刺激作出反應(yīng)，但生長和分裂被暫停。

這也可以保護(hù)細(xì)菌免受抗生素或?qū)ｉT捕食細(xì)菌的病毒的侵害。研究人員認(rèn)為這種噬菌體未來也許會(huì)成為抗生素的替代品，因?yàn)榭股�素由于耐藥性而不�?充分)有效。而之前，專家們一致認(rèn)為噬菌體只有在細(xì)菌生長時(shí)才能成功感染殺死細(xì)菌。

蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員提出疑問，進(jìn)化是否產(chǎn)生了專門針對(duì)休眠細(xì)菌的噬菌體，并可以用來瞄準(zhǔn)它們。他們于2018年開始尋找。現(xiàn)在，在《自然通訊》雜志的一篇新發(fā)表的文章中，他們表明，這種噬菌體雖然罕見，但確實(shí)存在。

幸運(yùn)的發(fā)現(xiàn)

當(dāng)巴塞爾大學(xué)生物中心的Alexander Harms教授和他的團(tuán)隊(duì)于 2018 年開始他們的項(xiàng)目時(shí)，他們以為在第一年，能夠分離出大約20種攻擊休眠細(xì)菌的不同噬菌體。但事實(shí)并非如此：直到2019年，Harms的博士生Enea Maffei才分離出一種新的、以前未知的病毒。

這種病毒是從里恩（巴塞爾州）附近一個(gè)墓地的腐爛植物材料中發(fā)現(xiàn)的，它可以感染并消滅休眠細(xì)菌。“這是文獻(xiàn)中描述的第一個(gè)能夠攻擊處于休眠狀態(tài)的細(xì)菌的噬菌體，”Maffei說，“然而，鑒于噬菌體的數(shù)量巨大，我一直相信進(jìn)化一定產(chǎn)生了一些可以進(jìn)入休眠細(xì)菌的噬菌體。”他們將這種新噬菌體命名為Paride。

對(duì)廣泛存在的細(xì)菌有活性

研究人員發(fā)現(xiàn)的這種病毒可以感染銅綠假單胞菌，這種細(xì)菌在許多環(huán)境中都很常見。各種菌株在水體、植物、土壤和人類中定居。在人體中，其某些菌株可引起嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，如肺炎，這可能是致命的。

然而，研究人員還不清楚這種新的噬菌體是如何出人意料地消滅休眠的銅綠假單胞菌的。他們懷疑這種病毒使用一種特殊的分子鑰匙來喚醒細(xì)菌，然后劫持細(xì)胞的繁殖機(jī)制來進(jìn)行自己的繁殖。然而，ETH的研究人員還沒有能夠確切地闡明這是如何工作的。

因此，他們的目標(biāo)是闡明這種喚醒機(jī)制背后的基因或分子。在此基礎(chǔ)上，他們可以在試管中開發(fā)出能夠接管喚醒過程的物質(zhì)。然后，這種物質(zhì)可以與一種完全消除細(xì)菌的合適抗生素結(jié)合使用。“但我們才剛剛開始。我們可以肯定的一件事是，我們幾乎一無所知，”Harms說。

初步測試顯示有效果

為了測試Paride噬菌體的功效，研究人員將其與一種名為meropenem的抗生素配對(duì)。這會(huì)破壞細(xì)胞壁的合成，所以它只會(huì)干擾不破壞噬菌體的細(xì)胞過程。抗生素對(duì)休眠細(xì)菌沒有作用，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)合成新的細(xì)胞壁。

在細(xì)胞培養(yǎng)皿中進(jìn)行測試時(shí)，該病毒能夠殺死99%的休眠細(xì)菌，但留下1%的存活細(xì)菌。只有Paride噬菌體和meropenem的結(jié)合才能完全根除細(xì)菌培養(yǎng)，盡管后者本身沒有可檢測到的效果。

在與巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的Nina Khanna醫(yī)生一起進(jìn)行的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，Maffei在患有慢性感染的小鼠身上測試了這種組合。單獨(dú)使用噬菌體和抗生素對(duì)小鼠的效果都不是特別好，但事實(shí)證明，噬菌體和抗生素之間的相互作用對(duì)生物體也非常有效。

“這表明我們的發(fā)現(xiàn)不僅是實(shí)驗(yàn)室的人工制品，而且可能具有臨床意義。”

更多的希望

多年來，專家們一直在深入討論噬菌體療法。研究人員和醫(yī)生希望有一天他們能夠使用噬菌體來取代已經(jīng)失效的抗生素。然而，由于尚未進(jìn)行全面的研究，仍缺乏廣泛的應(yīng)用。Harms說:“我們目前所做的主要是個(gè)案研究。

布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院(Queen Astrid Military Hospital)的研究人員進(jìn)行的研究表明，這種治療方法改善了四分之三患者的病情，消除了61%患者體內(nèi)的細(xì)菌。然而，這也意味著在十分之四的患者中，細(xì)菌不能通過噬菌體治療去除，即使在實(shí)驗(yàn)室中，這些細(xì)菌對(duì)噬菌體敏感。Harms說:“這可能是因?yàn)轶w內(nèi)的許多細(xì)菌處于休眠狀態(tài)，特別是在慢性感染的情況下，因此噬菌體無法穿透它們。”休眠細(xì)菌也可能在非耐藥菌株感染中發(fā)揮重要作用。

“在感染的情況下，這意味著了解相關(guān)細(xì)菌的生理狀態(tài)非常重要。然后，合適的噬菌體與抗生素結(jié)合，就可以有針對(duì)性地使用。然而，在選擇合適的噬菌體進(jìn)行特定治療之前，你需要確切地知道噬菌體是如何攻擊細(xì)菌的。這還沒有發(fā)生，因?yàn)槲覀儗?duì)噬菌體仍然知之甚少，”Harms解釋說。

這就是為什么在未來的幾年里，研究人員將精確地研究這種新的噬菌體是如何將細(xì)菌從深度睡眠中喚醒、感染它們并使它們對(duì)抗生素敏感的。這項(xiàng)工作由國家科學(xué)基金會(huì)亞歷山大·哈姆斯啟動(dòng)基金和NCCR AntiResist資助。