來自德國癌癥研究中心(DKFZ)的科學家們在癌細胞表面發現了一種新的、令人驚訝的膜蛋白功能:它支持并穩定了一種重要的“共刺激”因子，這種因子可以增強T細胞的激活，從而提高對腫瘤的免疫反應。這項研究是與荷蘭癌癥研究所的研究人員合作進行的。

許多類型的癌癥可以用免疫檢查點抑制劑(ICI)成功治療。這種治療通常被簡單地稱為“免疫療法”。抑制免疫檢查點蛋白(如PD-L1)的阻斷是這種治療的基礎。但是，伴隨而來的刺激信號的缺乏會使治療無效。這被認為是許多癌癥患者不能從免疫檢查點抑制劑中獲益的原因之一。

T細胞是免疫防御腫瘤的關鍵角色。它們的激活受到各種抑制性和刺激性免疫檢查點的嚴格控制。然而，腫瘤細胞經常通過操縱檢查點蛋白的表達來破壞這個系統，以逃避免疫系統的破壞。

在促進活性的共刺激蛋白中有CD58。當它與免疫細胞上的受體結合時，細胞接收到刺激信號。如果CD58與其受體的結合被阻斷，對許多癌癥的免疫反應就會受損。

“觀察到許多癌細胞固有地表達CD58，這是一種有趣的分子，當它們受到免疫攻擊時，這種分子本質上與它們自己的生存相矛盾。因此，我們想了解是什么控制了CD58的表達，”德國癌癥研究中心的免疫學家Chong Sun說。

在他們目前的研究中，研究人員發現膜蛋白CMTM6相互作用并積極調節CD58的表達。令人驚訝的是，CMTM6同時與PD-L1相互作用，PD-L1是目前大多數ICI治療靶向的重要的抑制性免疫檢查點分子。CMTM6保護PD-L1免受降解，同樣也通過這一機制穩定CD58。這種機制可能微調免疫反應。

此外，通過在培養皿中使用TCR-T細胞治療模型，研究人員發現，腫瘤細胞中CMTM6的丟失會損害T細胞的激活。他們還發現CMTM6對CD58的影響在T細胞與腫瘤細胞的抗原特異性相互作用中起著重要作用，也影響對PD-L1阻斷的反應。

“令人著迷的是，CMTM6控制著我們免疫系統中的兩個重要參與者，CD58和PD-L1，盡管它們具有相反的功能。更有趣的是，當我們深入分析接受ICI治療的患者的腫瘤樣本時，在大多數情況下，CD58似乎只是在形成反應中起主導作用，”第一作者之一Beiping Miao解釋說。

研究小組利用移植了人類白血病細胞的小鼠，證明了CMTM6的缺失可以保護癌細胞免受CAR-T細胞治療的影響。此外，在腫瘤活檢的人類癌細胞中，觀察到CMTM6和CD58的廣泛表達，CMTM6或CD58的高表達與免疫治療的良好反應顯著相關。

“我們的發現強調了CMTM6和CD58在腫瘤免疫反應中癌細胞表達的重要性。我們的下一步是探索在實驗室實驗中調整它們表達的可能性。因此，我們的目標是找到一種改善癌癥免疫療法的方法。”