目前，多達(dá)580萬美國人患有阿爾茨海默病，這是一種神經(jīng)退行性疾病，與進(jìn)行性認(rèn)知能力下降有關(guān)，包括記憶能力喪失。由-淀粉樣蛋白或其他蛋白質(zhì)組成的蛋白質(zhì)聚集體在阿爾茨海默病患者的大腦中形成。這些β -淀粉樣斑塊似乎是導(dǎo)致該疾病的重要因素。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種免疫細(xì)胞亞群，它似乎可以減緩β -淀粉樣蛋白斑塊的積累，以及參與這一過程的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。研究結(jié)果發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上。

文章一作Jordy Saravia博士說：“人們通常認(rèn)為免疫系統(tǒng)參與了對(duì)細(xì)菌或病毒感染的防御，盡管人們對(duì)免疫系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病中的作用越來越感興趣，”“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的免疫細(xì)胞通訊軸，它在阿爾茨海默病模型中具有保護(hù)作用。” 

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中負(fù)責(zé)清除-淀粉樣斑塊的免疫細(xì)胞。隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展，小膠質(zhì)細(xì)胞可能失去清除這些斑塊的能力，轉(zhuǎn)而產(chǎn)生可能加速β -淀粉樣斑塊進(jìn)展的炎癥介質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，積累另一種稱為CD8+ T細(xì)胞的免疫細(xì)胞亞型，通過與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用來減緩這一過程是必不可少的。反過來，這種相互作用對(duì)限制β -淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)和保持疾病小鼠模型的記憶能力很重要。 

共同第一作者Wei Su博士說：“我們的論文首次證明了CD8+ T細(xì)胞亞群可以保護(hù)阿爾茨海默病的小鼠模型，展望未來，我們也許能夠擴(kuò)展這項(xiàng)工作，找到一種有效的干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的方法。” 

免疫細(xì)胞在阿爾茨海默病中的對(duì)立作用 

先前的研究已經(jīng)確定了T細(xì)胞和其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的復(fù)雜作用。特別是，使用其他實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的研究小組表明，某些具有炎癥功能的T細(xì)胞會(huì)使疾病惡化。然而，St. Jude的科學(xué)家們表明，具有抑制特征的CD8+ T細(xì)胞在小鼠模型和阿爾茨海默病患者的大腦中積累，突出了T細(xì)胞在這種疾病中起著復(fù)雜的作用。 

通訊作者Chi Hongbo博士說：“我們發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞可以對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制起保護(hù)作用，盡管也有證據(jù)表明它有促進(jìn)作用，我們的研究結(jié)果表明，需要更好地了解這些復(fù)雜的神經(jīng)免疫相互作用，以改善這種神經(jīng)退行性疾病的治療效果。”

 為了了解T細(xì)胞如何延緩阿爾茨海默病模型中的癥狀進(jìn)展，St. Jude小組尋找CD8+ T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間最豐富的分子相互作用。他們發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞表面的一種蛋白CXCR6與小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的蛋白CXCL16相互作用。

分子握手可以減緩阿爾茨海默病

兩種表面蛋白，CXCR6和CXCL16，本質(zhì)上在兩個(gè)細(xì)胞之間進(jìn)行握手，在兩個(gè)方向上進(jìn)行交流。就像人類握手的力度可以傳遞信息一樣，這兩種蛋白質(zhì)在各自細(xì)胞外的相互作用也可以傳遞信息。

Chi說:“我們發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞使用CXCR6與來自小膠質(zhì)細(xì)胞的CXCL16相互作用。”“此外，CD8+ t細(xì)胞在大腦中的積累、定位和功能都受到CXCR6的調(diào)節(jié)。”

科學(xué)家們確定了握手是如何發(fā)生的，并延緩了阿爾茨海默病相關(guān)病理的發(fā)作。CD8+ T細(xì)胞首先移動(dòng)到小膠質(zhì)細(xì)胞旁邊，小膠質(zhì)細(xì)胞位于-淀粉樣蛋白斑塊旁邊。然后，CD8+ T細(xì)胞使用握手向小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，以停止引起不受控制的炎癥，這反過來又減緩了小鼠模型中的斑塊生長和癥狀。

當(dāng)科學(xué)家們刪除CD8+ T細(xì)胞蛋白CXCR6的基因時(shí)，小鼠出現(xiàn)了更嚴(yán)重的阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。這種效果的部分原因是沒有CXCR6的CD8+ T細(xì)胞不能在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞或斑塊附近積聚。這些細(xì)胞也沒有獲得適當(dāng)?shù)囊种乒δ堋Ｒ虼耍�破壞CD8+ T細(xì)胞執(zhí)行握手的能力阻止了它對(duì)阿爾茨海默病癥狀的保護(hù)作用。

“我們有兩個(gè)主要發(fā)現(xiàn)，”Chi說。“其中之一是CD8+ T細(xì)胞在維持大腦穩(wěn)態(tài)方面的關(guān)鍵作用，從而在阿爾茨海默病中發(fā)揮保護(hù)作用。”內(nèi)穩(wěn)態(tài)是保持系統(tǒng)處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)的過程。在這種情況下，CD8+ T細(xì)胞試圖限制由小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和阿爾茨海默病相關(guān)斑塊引起的破壞。

Chi繼續(xù)說道:“另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是確定了T細(xì)胞蛋白CXCR6對(duì)CD8+ T細(xì)胞在大腦中的積累和功能的核心重要性。”“我們真的需要更好地描述這些神經(jīng)免疫相互作用。只有了解了這個(gè)基本的生物學(xué)，我們才能推進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域，找到新的治療方法。”

作者簡介：

美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院教授（研究員）。主要從事T細(xì)胞所介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫的信號(hào)和代謝通路研究，在T細(xì)胞命運(yùn)和功能研究中解析免疫信號(hào)和細(xì)胞代謝的相互作用以及樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)的外部控制信號(hào)方面取得了突出的學(xué)術(shù)成績。研究成果在Nature, Nature Immunology, PNAS等頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表，并兼任Journal of Immunology等雜志編委。