斯坦福大學醫學院的研究人員和他們的同事發現，大約每五個人中就有一個人攜帶一種基因，盡管這種基因在很大程度上不為人知，但似乎可以預防阿爾茨海默病和帕金森病。這些幸運的人也許有一天會從一種疫苗中受益更多，這種疫苗可以減緩或阻止這兩種最常見的神經退行性疾病的進展。

一項對來自幾大洲的數十萬不同祖先的醫學和基因數據的分析顯示，攜帶這種基因版本或等位基因，可以將人們患帕金森病或阿爾茨海默病的幾率平均降低10%以上。

有證據表明，一種以在阿爾茨海默病患者大腦中聚集而臭名昭著的tau蛋白，也可能以某種神秘的方式參與了帕金森病的發展。

8月29日發表在《美國國家科學院院刊》網絡版上的一篇論文描述了這些發現和影響。Emmanuel Mignot醫學博士，Craig Reynolds睡眠醫學教授，精神病學和行為科學教授，與Michael Greicius醫學博士，Iqbal Farrukh和Asad Jamal教授，神經病學和神經科學教授，以及Jean-Charles Lambert博士，法國里爾大學Inserm研究主任，共同擔任資深作者。主要作者是斯坦福大學醫學院定量科學部門計算生物學助理主任Yann Le Guen博士;郭洛，博士，睡眠醫學指導教師;前博士后學者Aditya Ambati博士;文森特·達莫特博士是蘭伯特小組的生物信息學家。

在研究中發現的保護性等位基因被稱為DR4。

“在早期的一項研究中，我們發現攜帶DR4等位基因似乎可以預防帕金森病，”米諾特說。“現在，我們發現DR4對阿爾茨海默病也有類似的影響。”

斯坦福大學醫學院的研究小組結合了從歐洲、東亞、中東、南美和北美等許多國家收集的數十個醫學和基因數據庫。總的來說，這些數據庫包括10萬多名阿爾茨海默病患者和4萬多名帕金森氏病患者。科學家們對比了攜帶DR4的人和沒有攜帶DR4的人患老年癡呆癥和帕金森病的發病率和發病年齡，發現攜帶DR4的人患老年癡呆癥和帕金森病的風險降低了大約10%。

“這種對帕金森氏癥的保護因素最終對阿爾茨海默氏癥產生了同樣的保護作用，這讓我感到震驚，”米諾特說。“我們發現后的那個晚上，我睡不著。”

研究人員還分析了來自7000多名阿爾茨海默病患者尸檢的大腦數據，發現DR4攜帶者的神經原纖維纏結(一種長而絲狀的聚集物，主要由tau蛋白組成，是阿爾茨海默病的特征)比非DR4攜帶者的癥狀出現得更晚。神經原纖維纏結的存在已被證明與病情的嚴重程度密切相關。

攜帶DR4基因也與帕金森病患者較晚出現的癥狀有關，盡管神經原纖維纏結在這種疾病中并不常見。

米諾特說，這項研究暗示，在阿爾茨海默氏癥中扮演重要角色的tau蛋白，可能也在帕金森癥中發揮某種作用，盡管這種作用可能是什么尚不清楚。

細胞的表面是它的顯示窗口

DR4是一種名為DRB1的基因的眾多等位基因之一，而DRB1本身是一種名為人類淋巴細胞抗原復合體(HLA)的大型基因復合體中的一種，這種基因復合體對于使免疫系統看到細胞的內部內容至關重要。

細胞的外膜保持細胞的內部和外部。但這并不是它的全部功能。它還可以作為一個展示窗口，將其內部的蛋白質片段暴露給免疫系統。

常規暴露在細胞表面(外膜)上的這些片段或肽——被切碎的蛋白質的獨立片段，可以讓流動的免疫細胞仔細觀察它們。通過檢查細胞表面的多肽，這些巡邏的免疫細胞可以看到細胞內部是否有什么奇怪的事情發生——也就是說，是否有外來或改變的蛋白質存在于細胞中，分別意味著感染或癌變狀態。

促進這種櫥窗購物的是一種特殊的蛋白質，它可以抓住并包裹所有這些肽，并以一種最適合免疫識別的方式將它們展示在細胞表面。這些特化的蛋白質是HLA基因的產物。

眾多HLA基因中的每一個都有大量不同的等位基因。我們每個人都繼承了這些等位基因的不同集合。因為不同的HLA等位基因的蛋白產物與不同的多肽結合，一個人的細胞顯示的用于免疫監視的多肽的分類因人而異。

當免疫系統發現一種它認為從未見過的表面肽時，它可以對任何在其表面顯示該肽的細胞發動強大的攻擊。有時，判決結果是一個錯誤的身份。自身免疫就是這樣一種現象。

Mignot認為DR4參與了所謂的“保護性自身免疫”:DR4知道如何抓住并展示的某種肽實際上是我們細胞產生的正常蛋白質- tau的化學修飾部分。是化學修飾造成了麻煩。

tau的聯系?

注意到DR4對阿爾茨海默病和帕金森病的tau水平和病理的有益影響，研究人員將注意力集中在tau上。他們將蛋白質分子切割成482個多肽，這些多肽共同跨越tau的整個序列，然后將它們與DR4的蛋白質產物(也稱為DR4)一起放入單獨的培養皿中，以觀察它是否與這些多肽中的任何一種緊密結合。

此外，研究人員還測試了每一種肽在細胞內產生后可能產生的所有生物學上可能的化學修飾。

DR4對單個肽的控制力特別強。這段tau蛋白被稱為PHF6，在阿爾茨海默病患者的大腦中，通過一種被稱為乙酰化的變化經常發生改變——一種小的化學團塊附著在該片段上的蛋白質組成單元之一上。乙酰化的PHF6已經與tau分子聚集成神經原纖維纏結的傾向有關。

“唯一與DR4緊密結合的肽是PHF6——而且只有當這種肽被乙酰化時，”Mignot說。他指出，我們已經知道PHF6乙酰化會促進tau蛋白聚集成神經原纖維纏結。

乙酰化可能會“欺騙”免疫系統，使其認為PHF6是外來物和威脅，導致免疫系統攻擊并破壞早期的神經原纖維纏結。

他認為，通過制造一種由乙酰化的PHF6組成的疫苗，可能會使DR4在攜帶它的人身上發揮更大的作用。在將免疫系統的注意力吸引到這種修飾的肽上時，這種疫苗可能會干擾tau蛋白的聚集。米諾特建議，對于攜帶任何一種DR4保護性變異的人(并非所有的DR4都具有保護性)，以及大腦已經開始積累tau蛋白聚集體的人，疫苗可以延緩阿爾茨海默氏癥和帕金森病的發病或減緩其進展。

米諾特指出，不攜帶DR4的人不會從這種疫苗中受益。此外，DR4有一系列亞型，它們的基因序列差異很小。在DR4的六到七種最常見的亞型中，一種可能在同一祖先的人中更常見，而另一種可能在其他祖先的人中更占優勢。例如，東亞人中最常見的DR4亞型在抵御神經退行性疾病方面似乎沒有其他人群中最常見的DR4亞型那么有幫助。

米諾特說，應該進行血液檢查，看看誰應該接種疫苗，誰不應該接種疫苗。

斯坦福大學的技術許可辦公室已經提交了與這項研究結果相關的知識產權專利申請。

來自大約25個國家的160多家機構的研究人員對這項工作做出了貢獻。

該研究由美國國立衛生研究院(撥款AG060747、AG066206和AG066515)、歐盟、Michael J. Fox基金會、阿爾茨海默病協會、Iqbal Farrukh和Asad Jamal基金、歐洲阿爾茨海默病DNA生物庫、日本醫學研究與開發機構、柏林愛因斯坦神經科學中心、瑞典研究理事會、歐洲研究理事會和瑞典國家臨床研究支持機構資助。