摘要：

• 研究人員開發了一種新的阿爾茨海默病3D模型，使他們能夠研究免疫細胞在疾病中的作用

• 他們發現，患有阿爾茨海默病的大腦中免疫細胞的浸潤顯著增加，并導致神經變性和神經炎癥

• 該團隊還確定了阻止這一過程的潛在策略，這可能會導致新療法的發展

當神經元開始死亡時，與阿爾茨海默病(AD)相關的認知能力下降就會發生，這可能是由不適當的免疫反應和大腦中由淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(AD的兩個標志)引發的過度炎癥引起的。

此外，大腦外的免疫細胞，特別是T細胞，可以進入大腦并惡化阿爾茨海默病的病理，但研究這一過程一直很困難。現在，由麻省總醫院(MGH)的研究人員領導的一個團隊設計了一種新的3D人體細胞模型，模擬了腦細胞與這些免疫入侵者之間復雜的相互作用。

這項工作建立在該團隊先前開發的AD 3D模型的基礎上，發表在《自然神經科學》雜志上。

在這項新研究中，研究小組利用該模型證明，隨著阿爾茨海默病在大腦中的病理積累，一種名為CT8+ T細胞的特定類型的免疫細胞涌入大腦，放大了神經炎癥造成的破壞。

該團隊還確定了驅動T細胞浸潤到大腦的分子機制，并表明阻斷這些機制可以減少T細胞浸潤的破壞性作用。

這一發現可能會導致針對大腦免疫細胞浸潤的阿爾茨海默病患者的新療法。

“通過尖端的微流體技術，該模型打開了一個窗口，可以觀察在3D細胞培養物中浸潤的外周免疫細胞的作用;它們與腦細胞的相互作用;以及它們對神經炎癥和神經變性的影響，”MGH神經學講師、聯合主要作者Mehdi Jorfi博士說。

“我們希望我們的工作有助于在培養皿中開發一種與生理更相關的人類阿爾茨海默病模型，”共同資深作者、MGH神經病學副教授Doo Yeon Kim博士補充道。

該團隊的新模型是一個3D人類神經免疫軸模型，由干細胞衍生的神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞以及周圍免疫細胞組成。

該模型是該研究小組之前所做的工作的延伸，該研究小組創建并驗證了阿爾茨海默病的3D實驗室模型，該模型可以在三維環境中更好地復制該疾病的標志性斑塊和纏結，這與該疾病在大腦中的發展方式非常相似。

除了在AD腦模型中觀察到更高水平的T細胞外，研究小組還發現了趨化因子(CXCL10)和趨化因子受體(CXCR3)之間的途徑，該途徑在調節T細胞浸潤中起關鍵作用。

阻斷這一途徑在很大程度上阻止了AD培養中的T細胞浸潤和神經退行性變。

這一發現可能有助于確定新的治療靶點，減緩或阻止T細胞滲入阿爾茨海默病患者的大腦，并有可能減少這種疾病對認知的破壞性影響。

“他的多學科研究方法確定了這種疾病背景下不同細胞類型的不同行為，我們的目標是闡明潛在的機制，以確定可能導致更有效治療的干預策略，”共同主要作者，MGH神經病學講師Joseph Park博士說。

用這個模型繼續實驗，可能會發現更多的目標。

“也許，這項研究最令人興奮的是，我們已經確定了一種新的藥物靶向T細胞，大腦外，這將更容易獲得新的治療方法，特別是因為傳統上很難讓藥物進入大腦，”資深作者Rudolph Tanzi博士說，他是MGH遺傳與衰老研究部門的主任。

其他共同作者包括Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, byunhoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko和Daniel Irimia。

這項工作得到了治療阿爾茨海默氏癥基金和JPB基金會的支持。

文章標題

Infiltrating CD8+ T cells exacerbate Alzheimer’s disease pathology in a 3D human neuroimmune axis model