科學(xué)家揭示了一種治療肝癌的潛在新方法

細(xì)胞和小鼠研究的結(jié)果可能會(huì)對(duì)一類新型抗癌藥物的開(kāi)發(fā)產(chǎn)生影響

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的治療肝癌的新方法，這可能會(huì)導(dǎo)致一種新型抗癌藥物的開(kāi)發(fā)。在對(duì)細(xì)胞和小鼠進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中產(chǎn)生的一種酶可以將一組化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，殺死細(xì)胞，減少動(dòng)物的疾病。

研究人員認(rèn)為，這種酶可能成為開(kāi)發(fā)抗肝癌新藥的潛在靶點(diǎn)，也可能成為其他癌癥和疾病的靶點(diǎn)。

轉(zhuǎn)化科學(xué)家Matthew Hall博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)了一種分子，它能以一種獨(dú)特的方式殺死一種罕見(jiàn)的肝癌細(xì)胞，它是從篩選中發(fā)現(xiàn)選擇性殺死人類肝癌細(xì)胞的分子。我們做了很多工作才弄清楚，這種分子是由這些肝癌細(xì)胞中的一種酶轉(zhuǎn)化的，從而產(chǎn)生了一種有毒的抗癌藥物�！�

Matthew Hall，麻省總醫(yī)院的肝癌專家Nabeel Bardeesy博士和他們的同事在3月13日的《自然癌癥》雜志上報(bào)告了他們的結(jié)果。

這一發(fā)現(xiàn)源于馬薩諸塞州總醫(yī)院和NCATS研究人員的合作。Bardeesy最初研究的是膽管癌，這是一種影響膽管的肝癌。這種癌癥的特征是IDH1酶的突變。Bardeesy的團(tuán)隊(duì)希望找到可能有效對(duì)抗IDH1突變的化合物和藥物。通過(guò)與NCATS的合作，Hall和其他NCATS的科學(xué)家迅速測(cè)試了數(shù)千種已獲批準(zhǔn)的藥物和實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物，以IDH1為靶點(diǎn)，測(cè)試它們殺死膽管癌細(xì)胞的有效性。

他們發(fā)現(xiàn)包括YC-1在內(nèi)的幾種分子可以殺死癌細(xì)胞。然而，當(dāng)他們觀察YC-1是如何工作的時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這種化合物不會(huì)影響IDH1突變。

研究表明，肝癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種名為SULT1A1的酶。這種酶激活了YC-1化合物，使其對(duì)癌細(xì)胞培養(yǎng)物和肝癌小鼠模型中的腫瘤細(xì)胞具有毒性。在YC-1治療的動(dòng)物模型中，肝臟腫瘤要么生長(zhǎng)減慢，要么縮小。相反，研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞缺乏這種酶的動(dòng)物體內(nèi)，用YC-1治療的腫瘤沒(méi)有變化。

研究人員檢查了化合物和藥物庫(kù)中的其他藥物篩選結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)，將藥物活性與SULT1A1活性相匹配。他們還查看了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的大型抗癌化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，以尋找更多的可能性來(lái)測(cè)試它們與酶的活性。

他們發(fā)現(xiàn)了幾種依賴于SULT1A1的化合物的腫瘤殺傷活性。通過(guò)計(jì)算方法，他們預(yù)測(cè)了其他可能也依賴于SULT1A1的化合物。

“一旦我們發(fā)現(xiàn)SULT1A1激活了YC-1，我們就會(huì)問(wèn)，‘還有哪些化合物是活性的，可以通過(guò)相同的機(jī)制殺死細(xì)胞? 我們能否確定其他正在開(kāi)發(fā)的化合物，并證明它們也因?yàn)镾ULT1A1的激活而具有活性? 答案是肯定的。我們發(fā)現(xiàn)了其他與YC-1具有相同作用機(jī)制的化合物�！�

科學(xué)家們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物具有更廣泛的意義。Bardeesy說(shuō):“我們認(rèn)為這些分子有潛力成為一類尚未開(kāi)發(fā)的抗癌藥物，這些藥物依賴于SULT1A1的抗腫瘤活性�！�

研究人員將YC-1和類似的分子視為開(kāi)發(fā)化合物的原型，這些化合物可以有效對(duì)抗細(xì)胞上的重要蛋白質(zhì)。修改這些分子的不同部分可以使它們對(duì)這些蛋白質(zhì)更具特異性。研究人員指出，創(chuàng)建了一個(gè)“sult1a1激活分子工具包”，可以影響許多不同的目標(biāo)。

這樣的工具箱由數(shù)百個(gè)已知分子組成。理論上，該工具包涵蓋了許多類型的酶，稱為硫基轉(zhuǎn)移酶，它們?cè)谏眢w的不同組織中活躍。例如，除了SULT1A1外，人類磺基轉(zhuǎn)移酶SULT4A1在大腦中是活躍的。它可以激活工具箱中的一個(gè)分子子集。這可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)腦癌的藥物。

Bardeesy說(shuō):“我們知道依賴sult1a1的藥物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)�！薄拔覀兊难芯拷Y(jié)果表明，可能還有其他依賴于sult1a1的化合物，具有不同的靶標(biāo)范圍。識(shí)別這些化合物和細(xì)胞上的靶點(diǎn)可能會(huì)對(duì)開(kāi)發(fā)其他類型的小分子和藥物產(chǎn)生潛在影響，而不僅僅局限于這些癌癥。這可能成為治療某些疾病的新方法。”

這項(xiàng)工作得到了MGH醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)基金的支持。

文章標(biāo)題

SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers