諾丁漢大學和杜克大學的研究人員在提供高級膠質瘤腦瘤的血管上發現了高水平的低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)。這一發現為利用這兩家機構已經開發的靶向這些受體的藥物提供了可能性，從而使藥物被腫瘤所吸收。

研究結果最近發表在《Pharmaceutics》雜志上。

神經膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤，起源于大腦的神經膠質細胞。他們是一個異質性的頻譜，從緩慢生長到高度侵襲性浸潤腫瘤。近一半的膠質瘤被歸類為高級別膠質瘤(HGG)，由于其高度侵襲性，預后較差，未經治療的平均生存期僅為4.6個月，而采用當今最佳多模式治療的平均生存期約為14個月。

研究人員檢查了36名成人和133名兒童患者的腫瘤內和腫瘤間區域的組織微陣列，以確認LDLR是一種治療靶點。我們還測試了三種代表性細胞系模型的表達水平，以確認它們在測試LDLR靶向納米顆粒攝取、保留和細胞毒性方面的未來用途。他們在成人和兒童人群中廣泛表達LDLR，重要的是，還對成人高級別膠質瘤的核心和邊緣或侵襲區之間觀察到的腫瘤內變異進行了分類。

諾丁漢大學醫學院的Ruman Rahman博士領導了這項研究，他說:“用現有的技術很難治療腦腫瘤，這是因為在臨床治療測試中使用的許多藥物或納米顆粒在細胞中起作用時，無法穿透許多腫瘤背后的血腦屏障。因此，尋找新的治療方法至關重要。這些發現對于理解腫瘤的生物學以及它們如何從人體自身的脂肪和含蛋白質的脂蛋白顆粒中收集能量生長和擴散是重要的一步。現在的關鍵是使用藥物和前藥物納米顆粒來靶向這些受體，切斷癌細胞的能量供應�！�

諾丁漢大學藥學院轉化治療學教授、杜克大學機械工程和材料科學教授David Needham一直致力于開發一種常見代謝抑制劑(氯硝柳胺)的新的、更臨床有效的配方，這種抑制劑可以切斷細胞的能量，并可以被修改為治療包括癌癥在內的許多疾病。

在最初的抗寄生蟲應用中，氯氯柳胺已經被使用了60多年，作為口服片劑，通過抑制腸道中重要的代謝途徑和關閉它們的能量供應來殺死接觸的絳蟲。這種降低細胞能量供應的能力表明，氯氯柳胺也可以減少病毒復制所需的能量(Needham最近開發的另一種配方，用于COVID-19和其他呼吸道病毒感染的鼻腔噴霧劑和早期治療咽喉噴霧劑。對于噴霧劑，Needham想出了如何增加氯硝柳胺在簡單pH緩沖溶液中的溶解度。然而，氯硝柳胺在水中的溶解度差，使其很難在其他地方使用，如靜脈注射或輸液。

Rahman教授多年來一直在研究這種藥物作為一種治療癌癥的可能方法，并一直在推動這一領域的研究，他是這項研究的合著者，他說:“我們知道氯氯柳胺是通過關閉體內宿主細胞的調光開關來起作用的，比如在鼻子里，它可以預防COVID-19和其他感染。然而，癌癥已經發展出額外的生存策略，因此與正常細胞有非常不同的代謝過程。氯硝柳胺的目標不僅是細胞內的能量產生，還會觸發其他過程，導致細胞內所謂的凋亡(自殺)�！�

他繼續說:“現在我們知道腦腫瘤有低密度脂蛋白受體，我們認為它是用來促進它們的生長和轉移擴散的，我們可以努力修改藥物，以靶向這些受體，并使癌細胞失去能量。鑒于癌癥以低密度脂蛋白血為食，我們的策略是讓這種藥物看起來像癌癥的食物�！�

Rahman教授和杜克大學的團隊開發了“磚石技術”(B2RT)，將這種常見的低溶解度藥物(通常稱為“磚塵”)變成更不溶性的“巖石”，以達到制造純前藥物納米顆粒的目的。他們將氯硝柳胺轉化為一種新的難溶性(硬脂酸氯硝柳胺)前藥，從而形成可注射或可植入的納米顆粒。

已經獲得的數據表明，“硬脂酸氯柳胺前藥治療”(NSPT)可以在骨肉瘤小鼠模型中阻止肺轉移的形成，并且在一項小型犬可行性研究中實際上也治愈了一些狗。

Rahman教授繼續說:“這項技術現在已經準備好應用于其他癌癥，諾丁漢大學在兒童腦腫瘤研究中心的專業知識下，處于開發這項技術的理想位置。下一步將是與Ruman及其同事一起在腦腫瘤細胞、動物模型中測試B2RT，如果有希望，就盡可能快地、安全地將其移植到患者體內。我們想確定LDLR靶向的抗癌藥物和前藥納米顆粒是否以及在多大程度上可以在腦癌中發揮作用，無論是靜脈注射還是作為手術后沉積�！�

這種靶向LDLR的納米顆粒已經被開發成可行的配方，他們證明了它們改善了腫瘤細胞的攝取。Needham教授補充說:“我們現在正在積極尋求工業界、政府和傳染病研究所的合作伙伴，以幫助進行臨床前試驗和最終的臨床試驗。我們渴望聽到任何認為他們可以幫助進一步測試和開發這項新技術的人的來信�！�

參考文獻:

“Low-Density Lipoprotein Pathway Is a Ubiquitous Metabolic Vulnerability in High Grade Glioma Amenable for Nanotherapeutic Delivery” by Adenike O. Adekeye, David Needham and Ruman Rahman, 10 February 2023, Pharmaceutics.