研究人員使用了一種新方法來擊中“undruggable”靶標(biāo)   

蛋白質(zhì)降解物顯示出對抗STAT5的希望，STAT5在白血病和其他癌癥中發(fā)揮作用  

長期以來，STAT5蛋白一直是抗癌的誘人靶標(biāo)，但經(jīng)過幾十年的研究，它被歸為“undruggable”一類。現(xiàn)在，密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新方法獲得了成功。 

通過利用細胞的垃圾處理功能，研究人員發(fā)現(xiàn)他們可以從細胞培養(yǎng)物和小鼠中清除STAT5，為癌癥治療的潛在發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。 

STAT5在某些血癌的發(fā)生和進展中起著關(guān)鍵作用。但是，要想確定一種小分子抑制劑來阻斷STAT5，并不容易。以前的研究工作發(fā)現(xiàn)，設(shè)計一種高親和力結(jié)合STAT5的藥物具有挑戰(zhàn)性，這是一種衡量它們結(jié)合程度的方法。即使發(fā)現(xiàn)一種化合物與蛋白質(zhì)結(jié)合，它也可能無法進入細胞和組織。找到一種只抑制STAT5而不影響任何其他STAT蛋白的化合物也很困難。

密歇根大學(xué)Warner-Lambert/Parke-Davis醫(yī)學(xué)教授和藥物化學(xué)教授王少萌（Shaomeng Wang）博士有了另一個想法。

他的實驗室一直在研究一種針對蛋白質(zhì)降解的新藥開發(fā)方法。這是細胞內(nèi)自然發(fā)生的清除不需要的蛋白質(zhì)的功能。可以把它想象成垃圾處理機：當(dāng)一種蛋白質(zhì)不再需要保持身體健康時，這種機制就會從細胞中清除不需要的或受損的蛋白質(zhì)。 

使用這種方法，王教授的實驗室發(fā)現(xiàn)了一種蛋白降解物AK-2292，它可以靶向并去除STAT5。該化合物對STAT5具有高度特異性，對其他STAT蛋白無影響。它被細胞系和小鼠模型有效地吸收，并被發(fā)現(xiàn)在人慢性髓系白血病(CML)細胞系中阻止細胞生長，并在CML小鼠模型中誘導(dǎo)腫瘤消退。研究結(jié)果發(fā)表于《自然化學(xué)生物學(xué)》上。 

這一蛋白質(zhì)降解物通過消除腫瘤細胞和組織中的STAT5蛋白起作用，而不像傳統(tǒng)的小分子抑制劑被設(shè)計成與蛋白質(zhì)結(jié)合，干擾其功能的作用。 

“我們已經(jīng)克服了一些阻礙科學(xué)家靶向STAT5的主要問題，過去20年里，人們一直在這一領(lǐng)域工作，目前還沒有針對STAT5的小分子藥物進入臨床開發(fā)。這項研究表明，我們可以通過蛋白質(zhì)降解方法靶向STAT5。這是一個新的，令人興奮的方向，可以開發(fā)一種潛在的靶向STAT5的藥物分子，用于治療這種蛋白質(zhì)發(fā)揮主要作用的癌癥。“ 

王教授補充說:“這種化合物為我們進一步優(yōu)化，確定最終可以推進臨床開發(fā)的化合物提供了非常堅實的基礎(chǔ)。” 

王教授實驗室研究蛋白質(zhì)降解劑已經(jīng)有幾年了，并且已經(jīng)有一些降解劑處于先進的臨床前開發(fā)研究中，他們希望這將導(dǎo)致治療人類癌癥的臨床試驗。

文章標(biāo)題

A selective small-molecule STAT5 PROTAC degrader capable of achieving tumor regression in vivo

作者簡介：

Wang, Henry Y  

美國密歇根大學(xué)制藥工程系主任，教授，麻省理工學(xué)院生物化學(xué)工程博士，美國醫(yī)學(xué)與生物工程學(xué)院（AIMBE）、美國化學(xué)工程師協(xié)會（American Institute of Chemical Engineers）、美國化學(xué)學(xué)會（American Chemical Society）、美國微生物學(xué)會（American Society of Microbiology）會員，《發(fā)酵和生物工程學(xué)報》編輯。

先后就職于麻省理工學(xué)院、默克公司、先靈葆雅公司，曾獲美國化學(xué)學(xué)會彼得森學(xué)生獎、美國密歇根大學(xué)杜邦青年教師獎等榮譽，在生物醫(yī)藥研究、開發(fā)和工程領(lǐng)域有著30多年的學(xué)術(shù)和企業(yè)咨詢經(jīng)驗。