癌癥是一組以異常細(xì)胞不受控制的生長和擴(kuò)散為特征的疾病。它目前是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因。康涅狄格健康大學(xué)、耶魯大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，某些癌細(xì)胞具有逃避缺氧造成的限制的能力，使癌細(xì)胞能夠繼續(xù)生長。研究結(jié)果最近發(fā)表在《Cell Systems》雜志上。這項(xiàng)研究由生物醫(yī)學(xué)工程系的助理教授Kshitiz領(lǐng)導(dǎo)，與約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家Chi V. Dang和耶魯大學(xué)的Andre Levchenko合作。

大約十年前，研究人員在觀察缺氧(或缺氧)下的癌細(xì)胞時(shí)觀察到了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象。Kshitiz說:“隨著腫瘤的生長和變大，它們會耗盡氧氣，產(chǎn)生新的血管。這會導(dǎo)致缺氧。在缺氧的情況下，細(xì)胞應(yīng)該會減慢生長速度，但當(dāng)然，癌癥會繼續(xù)變大。這是一個(gè)尚未解決的難題。”

研究人員確定，有一小部分細(xì)胞在“作弊”——或者重新布線它們的信號以允許它們分裂和生長。解開細(xì)胞如何欺騙的謎團(tuán)——以及這種現(xiàn)象如何應(yīng)用于癌癥診斷——很快成為研究人員工作的重點(diǎn)。

在缺氧條件下，細(xì)胞穩(wěn)定了一種叫做HIF-1的蛋白質(zhì)，它是細(xì)胞中氧反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。當(dāng)氧氣下降時(shí)，HIF-1信號變高，使細(xì)胞進(jìn)入無功能狀態(tài)。HIF-1可以指導(dǎo)細(xì)胞分裂機(jī)制停止工作，利用大量葡萄糖啟動(dòng)無氧呼吸，并使細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)，將血管引向自身。

在這項(xiàng)研究中，研究人員注意到一小部分細(xì)胞并沒有穩(wěn)定HIF-1，而是使蛋白質(zhì)振蕩——上下移動(dòng)。當(dāng)HIF-1振蕩并從上到下再到上時(shí)，細(xì)胞可以逃脫HIF-1施加的暫停。通過這種方式，這些振蕩細(xì)胞欺騙并繼續(xù)分裂，盡管氧含量非常低。

 

 

 

Kshitiz說:“在一群癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)騙子，這些癌細(xì)胞本身也在欺騙正常細(xì)胞，這在很多層面上都很有趣。我們已經(jīng)在許多系統(tǒng)中觀察到振蕩，但HIF-1活動(dòng)的振蕩以前沒有記錄過，這確實(shí)是值得注意的，我們特別感興趣的是，這樣的振蕩是如何被識別為觸發(fā)特定基因的信號的。”

 

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞之間可以相互交流，使細(xì)胞能夠感知其他細(xì)胞的密度。當(dāng)HIF-1因缺氧而升高時(shí)，細(xì)胞在沒有氧氣的情況下產(chǎn)生能量。它的副產(chǎn)品是乳酸鹽，如果肌肉氧合不充足，運(yùn)動(dòng)時(shí)就會抽筋。巨蟹座在環(huán)境中積累了大量的乳酸鹽。Kshitiz與加州大學(xué)舊金山分校的研究人員Junaid Afzal合作，找出了導(dǎo)致乳酸鹽破壞HIF-1穩(wěn)定的詳細(xì)機(jī)制。

 

“過量的乳酸迫使細(xì)胞進(jìn)行呼吸，即使在氧氣稀缺的情況下，這導(dǎo)致溶酶體中的HIF-1降解，溶酶體是細(xì)胞中的循環(huán)中心，”Afzal說。

然而，問題仍然存在——這些顯微鏡下的觀察在真實(shí)的癌癥病例中有意義嗎?目前的技術(shù)還沒有提供一種有效的方法來在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中測試這些預(yù)測，更不用說在人類實(shí)驗(yàn)中了。

Kshitiz和康涅狄格大學(xué)健康學(xué)院實(shí)驗(yàn)室的博士后Yasir Suhail一起，利用這些新發(fā)現(xiàn)的信息，研究了人類發(fā)生的不同癌癥的基因組成。 

“我們的發(fā)現(xiàn)確實(shí)令人震驚，”Kshitiz說。“大多數(shù)基因的表現(xiàn)符合預(yù)期，但有一組基因在缺氧情況下的表現(xiàn)與預(yù)期相反。這沒有多大意義;為什么在缺氧時(shí)開啟的基因，在缺氧振蕩時(shí)關(guān)閉?顯然，有些事情正在發(fā)生。”

為了進(jìn)一步了解，蘇海爾研究了所有人類癌癥中的這些基因，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)普遍現(xiàn)象。在大多數(shù)癌癥中，被振蕩關(guān)閉的基因被關(guān)閉——這表明HIF-1水平的振蕩可能會降低腫瘤抑制基因，并促進(jìn)大多數(shù)癌癥的生長。

Kshitiz說:“最有趣的方面是這種現(xiàn)象在所有癌癥中的普遍性。這種影響似乎是泛性癌癥，而不是任何一種癌癥。”

這項(xiàng)研究揭示了這種獨(dú)特的現(xiàn)象，回答了關(guān)于癌癥的幾個(gè)難題，同時(shí)開辟了新的科學(xué)探索路線。

Kshitiz說:“這是一個(gè)跨越許多機(jī)構(gòu)的大型合作，證明了深入的科學(xué)問題需要整合多種類型的專業(yè)知識才能實(shí)現(xiàn)。”

參考文獻(xiàn):Lactate-dependent chaperone-mediated autophagy induces oscillatory HIF-1α activity promoting proliferation of hypoxic cells