德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，詳細(xì)介紹了一種以前無法解釋的細(xì)胞死亡類型：Disulfidptosis（雙硫死亡），這可能為新型癌癥治療策略打開大門。 

Disulfidptosis（雙硫死亡）具體來說就是，當(dāng)SLC7A11蛋白高表達(dá)的細(xì)胞遭受葡萄糖饑餓時(shí)，就會(huì)觸發(fā)雙硫死亡，在臨床前模型中，用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑（GLUT抑制劑）治療可誘導(dǎo)SLC7A11蛋白高表達(dá)的癌細(xì)胞發(fā)生雙硫死亡，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，且對(duì)正常組織無明顯毒性。

這項(xiàng)研究由甘波誼教授和陳俊杰教授領(lǐng)導(dǎo)完成。這一研究組2020年同樣發(fā)表在Nature Cell Biology雜志上的一篇論文中，發(fā)現(xiàn)通過胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11攝取的胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)被還原為半胱氨酸需要消耗大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH。

“癌細(xì)胞依賴SLC7A11輸入胱氨酸來維持氧化還原平衡和細(xì)胞生存。然而，這也暴露了slc7a11高的癌細(xì)胞的一個(gè)致命弱點(diǎn)，因?yàn)檫@些細(xì)胞依賴葡萄糖來解決它們的二硫化物過載問題，餓死這些細(xì)胞的葡萄糖會(huì)使它們被有毒的二硫化物分子所淹沒，導(dǎo)致細(xì)胞迅速死亡，”Gan說。

許多癌癥，如肺癌和腎癌，都有SLC7A11的過表達(dá)，它編碼胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。此前的論文就表明，某些癌細(xì)胞可能容易受到葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的治療，因?yàn)樗鼈兊腟LC7A11高表達(dá)，并因此對(duì)細(xì)胞外葡萄糖“上癮”。

SLC7A11蛋白導(dǎo)入胱氨酸，這是一種重要的氨基酸，可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但胱氨酸和其他二硫化物分子水平升高可能是有毒的。為了調(diào)節(jié)這種平衡，細(xì)胞被迫使用NADPH分子將有毒的二硫化物迅速轉(zhuǎn)化為其他無毒分子。NADPH主要由葡萄糖提供，因此切斷葡萄糖供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致二硫分子的積累和細(xì)胞死亡。

這一過程背后的確切機(jī)制此前并不為人所知。據(jù)Gan說，這項(xiàng)新研究通過展示一種以前未被描述的細(xì)胞死亡形式，闡明了這一主題。

細(xì)胞凋亡是最著名的細(xì)胞死亡機(jī)制之一，它可以由內(nèi)部或外部觸發(fā)，導(dǎo)致caspases的激活，caspases通過切割關(guān)鍵蛋白質(zhì)來殺死細(xì)胞。近年來另一種高度研究的細(xì)胞死亡途徑是鐵死亡，這是由脂質(zhì)過氧化物的積累引起的。

雙硫死亡不同于其他細(xì)胞死亡機(jī)制，因?yàn)樗�與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架有關(guān)，這是一種對(duì)維持細(xì)胞形狀和存活至關(guān)重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架由肌動(dòng)蛋白絲組成，肌動(dòng)蛋白絲賦予細(xì)胞整體的形狀和結(jié)構(gòu)。

這項(xiàng)新研究揭示，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌細(xì)胞中，大量積累的二硫化物分子導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架蛋白之間的異常二硫化物鍵合，干擾其組織，最終導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)崩潰和細(xì)胞死亡。

許多癌癥療法都是通過細(xì)胞凋亡來殺死癌細(xì)胞。然而，許多癌細(xì)胞找到了逃逸方法，逃避誘導(dǎo)的凋亡，導(dǎo)致治療耐藥和疾病復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明，以二硫化物為目標(biāo)值得作為一種癌癥治療方法進(jìn)一步研究。

“這一重要發(fā)現(xiàn)有望激發(fā)對(duì)其他治療方法無效且對(duì)細(xì)胞凋亡有抗性的癌癥的二硫誘導(dǎo)治療。因?yàn)镾LC7A11在許多癌癥中都是高表達(dá)的，所以在不影響正常細(xì)胞的情況下，可能存在抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并在這些細(xì)胞中誘導(dǎo)二硫化物的治療窗口。”

Gan表示，這項(xiàng)研究的下一個(gè)方向包括調(diào)查在其他條件下如何啟動(dòng)雙硫死亡，以及哪些額外的途徑在觸發(fā)它中發(fā)揮作用。對(duì)這些機(jī)制的進(jìn)一步了解可以為癌癥治療提供更多的靶點(diǎn)。

文章標(biāo)題

Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis

作者簡(jiǎn)介：

甘波誼教授畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，于2006年獲康奈爾大學(xué)博士學(xué)位，2006-2010年在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所進(jìn)行博士后研究，師從世界著名的癌癥生物學(xué)家Ron DePinho 教授。甘博士2010-2011年任哈佛醫(yī)學(xué)院講師，2011年底起任MD Anderson Cancer Center 獨(dú)立 PI，目前重點(diǎn)研究能量感知和代謝在癌癥和干細(xì)胞中的作用，主持包括2項(xiàng)NIH RO1在內(nèi)的10余項(xiàng)課題。

甘教授已在Nature, Cancer Cell, Nature Cell Biology 等國際頂尖學(xué)術(shù)期刊以第一或通訊作者發(fā)表論文30余篇，并獲得了一系列獎(jiǎng)勵(lì)及榮譽(yù)，包括Harvard Chinese Life Science Annual Distinguished Research Award, Kimmel Scholar Award，CONquer canCER Now Award，Gabrielle Angel Foundation Award，Ellison Medical Foundation New Scholar Award等。