貝勒醫學院的研究人員近日發現了一種名為5D4的小分子，它可抑制動物模型中乳腺癌和卵巢癌的生長。5D4的作用原理是與癌細胞中的TopBP1蛋白相結合，破壞其與一些促進癌癥生長的通路之間的相互作用。

此外，將5D4與另一種癌癥藥物talazoparib（PARP抑制劑）聯合使用，可增強其抗癌活性的效果。這項研究成果于10月25日發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上，支持繼續開展研究，以便進一步開發可用于臨床的策略。

共同通訊作者、貝勒醫學院血液學和腫瘤學教授Weei-Chin Lin表示：“癌癥的發展涉及到遺傳改變和信號通路失調的多個步驟。大約10年前，我們的團隊發現TopBP1蛋白正處于參與癌癥生長和進展的多條細胞通路的交匯點，這使其成為癌癥治療的潛在靶點。我們的想法是找出與TopBP1結合并干擾其與分子通路相互作用的分子。”

MYC擴增和p53突變經常出現在人類癌癥中，但直接靶向它們卻十分困難。因此，人們一直在尋找替代方法來抑制其活性，以期對癌癥治療產生影響。TopBP1（拓撲異構酶IIβ結合蛋白1）在Rb、PI3K/Akt和p53通路的交匯點發揮作用，因此是一個很有潛力的治療靶點。

Lin博士及其同事經過多年的研究，篩選了超過20萬種化合物，然后又進行了多輪基于結構的化合物優化，最終取得了成果。他們發現5D4可以與TopBP1結合，并有效抑制TopBP1刺激多條促進癌癥的分子通路。重要的是，5D4可以抑制癌癥中的MYC活性。這項發現繞過了之前的難題，通過TopBP1抑制劑來間接靶向MYC。

“TopBP1蛋白有多個部分或稱結構域，在細胞內發揮不同的功能。5D4抑制TopBP1中參與癌癥進展的特定結構域，而不干擾該蛋白在細胞復制中的正常功能。5D4靶向的結構域負責調節E2F1、突變型p53、MYC以及同源重組過程。因此，5D4顯示出抗癌活性，而不會對正常組織產生毒性，”Lin博士說。

“我們還發現，將5D4與PARP抑制劑等其他化合物結合，可以大大增強抗癌效果。綜上所述，我們的研究結果有力地支持了TopBP1抑制劑作為癌癥靶向療法的潛在應用�！�

第一作者、貝勒醫學院血液學和腫瘤學副教授Fang-Tsyr Lin稱：“在實驗室中發現了一種TopBP1抑制劑，可以真正阻止細胞和動物模型中的癌癥生長，這是非常令人興奮的。下一步我們將繼續開發這種化合物用于人體測試，以優化其與其他抑制劑聯合使用的抗癌效果，并將潛在的毒性降到最低。”他也是文章的共同通訊作者。