子宮內膜癌是一種子宮內膜癌，是發達國家最常見的婦科惡性腫瘤。在過去十年中，其發病率穩步上升(每年約1%)，死亡率逐漸惡化。

共同第一作者、博士后研究員Yongchao Dou博士（貝勒醫學院Bing Zhang實驗室）說：“盡管有許多改進這種癌癥治療的嘗試，但重大挑戰仍然存在。在這項研究中，我們專注于獲得新的見解，以改善子宮內膜癌的治療，我們使用了10個基因組學和蛋白質組學平臺來識別生物標記和途徑，這些標記和途徑可用于開發針對這種疾病的改進療法。”

這項研究發表在《癌細胞》雜志上。

先前的基因組研究已經描繪了子宮內膜癌的突變圖景。然而，突變如何驅動癌癥特征仍然難以捉摸。2020年，Zhang和美國國家癌癥研究所臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟(CPTAC)的同事在《細胞》雜志上發表了子宮內膜癌的第一個綜合蛋白質組學表征。他們揭示了基因畸變對蛋白質及其化學修飾(如磷酸化)的影響，從而對這種癌癥有了更全面的分子理解。

“基于2020年的研究，我們提出，尚未確定的參與子宮內膜癌進展的分子可能是控制或阻止腫瘤生長的有效靶點，”Bing Zhang說。

全面調查

為了確定潛在的新的子宮內膜癌靶點，研究小組對138例前瞻性收集的子宮內膜癌腫瘤和20例正常子宮內膜樣本進行了全面的蛋白質基因組學研究——鑒定癌細胞產生的遺傳成分和蛋白質。

首先，這些發現為之前描述的經常觀察到的基因突變、臨床和基因組腫瘤亞群的蛋白質標記以及抗原呈遞缺陷(觸發免疫反應的重要步驟)對某些腫瘤免疫浸潤模式的影響提供了功能驗證。

“重要的是，我們目前的研究還從幾個方面擴展了我們以前在子宮內膜癌方面的工作，包括探索額外的蛋白質類型，如糖蛋白，有助于進一步了解子宮內膜癌生物學，我們還開發了基于靶向質譜的分析方法，為臨床分析的發展提供了一條途徑。”

強調結果

研究人員詳細探索了PIK3R1-AKT通路中被稱為框架內模型的突變的作用，該突變與更糟糕的癌癥結果有關。研究人員假設幀內索引消除了PIK3R1抑制癌癥進展的能力。PIK3R1被認為通過阻止AKT1磷酸化(在AKT1酶上添加一個磷酸化學基團)來抑制癌癥進展。磷酸化的AKT1被認為激活了幫助癌癥生長的途徑。

為了獲得更多的證據來支持他們對PIK3R1蛋白在促進AKT磷酸化中的潛在作用的觀察，Zhang實驗室與貝勒大學分子和細胞生物學、分子病毒學和微生物學教授Yi Li博士合作。他也是貝勒大學萊斯特和蘇史密斯乳房中心和丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。

Li說：“我們使用CRISPR在細胞系中設計了一種存在于患者子宮內膜癌細胞中的特定框架內indel突變，然后，癌細胞系就變成了Zhang教授實驗室根據他們對患者癌癥樣本的蛋白質基因組學分析所預測的那樣。我們觀察到AKT蛋白的大量活化，這支持了PIK3R1中的框架內基因促進AKT磷酸化的假設。需要進一步的研究來評估這種突變在激活AKT導致活體動物癌癥生長中的重要性，更重要的是，腫瘤是否會對Zhang團隊發現的對某些患者有效的藥物產生反應。”

“總的來說，我們的研究結果表明，PIK3R1框架內indel突變是AKT抑制反應的潛在標記物，可能用于識別對AKT抑制劑有反應的患者，朝著未來改進的臨床應用邁出了一步，”Zhang說。“這項研究的想法是揭示可以識別對治療有更好反應的患者的生物標志物。在這項大型觀察性研究中，我們為科學界列出了一系列潛在的治療靶點，以測試它們的潛在臨床價值。”