研究人員能夠減少M(fèi)YCN擴(kuò)增腫瘤的生長。15%死于癌癥的兒童是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的受害者，這是一種由腎上腺神經(jīng)細(xì)胞引起的兒童癌癥。近50%患高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童有額外的MYCN (MYCN擴(kuò)增)基因拷貝，這是神經(jīng)母細(xì)胞瘤及其治療耐藥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

“直接針對(duì)MYCN治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤具有挑戰(zhàn)性，”最近發(fā)表在《自然通訊》上的一項(xiàng)研究的通訊作者、貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯兒童醫(yī)院的兒科血液學(xué)和腫瘤學(xué)助理教授Eveline Barbieri博士說。“在這項(xiàng)研究中，我們研究了提高患MYCN擴(kuò)增成神經(jīng)細(xì)胞瘤兒童生存率的新策略，通過觀察代謝脆弱性，我們可以利用這些脆弱性推翻這些腫瘤對(duì)治療的耐藥性。”

Barbieri和她的同事使用無偏的代謝組學(xué)分析比較了MYCN擴(kuò)增的成神經(jīng)細(xì)胞瘤和非MYCN擴(kuò)增的成神經(jīng)細(xì)胞瘤的代謝譜。他們的新方法揭示了兩種腫瘤細(xì)胞在使用某些營養(yǎng)物質(zhì)促進(jìn)腫瘤發(fā)展方面的重要差異。

Barbieri說:“我們發(fā)現(xiàn)，MYCN的擴(kuò)增重組了腫瘤的脂質(zhì)代謝，促進(jìn)了脂肪酸的使用和生物合成，脂肪酸是一種脂質(zhì)細(xì)胞可以用作能量來源的類型。擁有額外MYCN副本的細(xì)胞高度依賴脂肪酸生存。我們?cè)贛YCN擴(kuò)增細(xì)胞系和MYCN擴(kuò)增患者腫瘤樣本中都證實(shí)了這一點(diǎn)。”

Barbieri和她的同事提出，MYCN改變了脂質(zhì)代謝的路線，使脂肪酸更容易進(jìn)入癌細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。

研究其機(jī)理

Barbieri說:“當(dāng)我們研究是什么促使MYCN擴(kuò)增的成神經(jīng)細(xì)胞瘤依賴脂肪酸生長時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)MYCN直接上調(diào)或增強(qiáng)了脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (FATP2)的生成，F(xiàn)ATP2是介導(dǎo)細(xì)胞吸收脂肪酸的分子。然后我們問，如果我們干擾MYCN擴(kuò)增成神經(jīng)細(xì)胞瘤中的FATP2功能會(huì)發(fā)生什么?”

當(dāng)研究人員通過敲除該基因或用一種小分子抑制劑阻斷FATP2的作用來中和FATP2的活性時(shí)，他們減少了MYCN擴(kuò)增腫瘤的生長。

Barbieri說:“我們觀察到，當(dāng)我們阻止脂肪酸進(jìn)入癌細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞的生長就會(huì)減少。有趣的是，抑制或阻斷FATP2對(duì)沒有MYCN擴(kuò)增的正常細(xì)胞或腫瘤沒有影響。這似乎是MYCN擴(kuò)增腫瘤的選擇性代謝脆弱性。它們獨(dú)特地利用這種轉(zhuǎn)運(yùn)體以脂肪酸為食來生長。”

還有其他MYCN擴(kuò)增的兒童和成人腫瘤。Barbieri說:“這種方法可能適用于許多利用MYC進(jìn)行腫瘤發(fā)生的人類癌癥(約占癌癥總量的50%)，并為癌癥進(jìn)展中的能量代謝調(diào)節(jié)提供了新的見解。”

這些發(fā)現(xiàn)表明，干擾FATP2活性的治療干預(yù)可能有選擇性地阻斷MYCN擴(kuò)增腫瘤的脂肪酸攝取，停止或減少腫瘤生長，使其對(duì)傳統(tǒng)化療更敏感。

Barbieri說:“在將這種方法應(yīng)用于臨床之前，還需要做更多的工作。但這項(xiàng)研究表明，干預(yù)腫瘤對(duì)脂肪酸的營養(yǎng)依賴的策略是一種有前途的治療策略，值得進(jìn)一步研究。”

MYCN-driven fatty acid uptake is a metabolic vulnerability in neuroblastoma