根據加文醫學研究所的一項新研究，與白血病相關的基因變異可以產生引發自身免疫性疾病的“流氓”免疫細胞。

科學家此前曾注意到，白血病患者也可能發展成自身免疫疾病，如類風濕性關節炎或再生障礙性貧血。對這一聯系的研究表明，一種名為殺手T細胞的免疫細胞——負責摧毀有害細胞和病原體——是其中的關鍵角色。

這項新的研究為這些殺手T細胞在白血病和自身免疫性疾病中的作用提供了新的見解。研究人員發現，影響一種控制殺傷T細胞生長的蛋白質的基因變異可以使它們變得野蠻。

“我們證明，這些流氓殺手T細胞正在驅動自身免疫。它們可能是最直接導致自身免疫疾病的細胞類型之一，”Garvan免疫基因組學和基因組醫學實驗室的博士后研究員Etienne Masle-Farquhar博士說。

他說:“我們的研究還縮小了一些可能有助于針對這些細胞進行未來治療的途徑�！�

當腫瘤細胞沒有被免疫系統識別或摧毀時，癌癥就會生長。當免疫系統攻擊身體自身的細胞，誤以為它們是有害的或外來的細胞時，就會發生自身免疫疾病。

“我們知道，隨著時間的推移，患有各種自身免疫性疾病的人會獲得這些流氓殺手T細胞，但也知道炎癥會導致免疫細胞增殖并產生突變。我們開始研究流氓T細胞是否導致了這些自身免疫疾病，或者只是與它們有關，”Masle-Farquhar博士說。

研究人員使用新的高分辨率篩查方法來觀察患有罕見遺傳性自身免疫性疾病兒童的血液。

然后，他們在小鼠模型上使用了一種名為CRISPR/Cas9的基因組編輯工具，以找出STAT3蛋白質被基因改變時會發生什么。

STAT3遍布全身，對各種細胞功能至關重要，包括控制免疫系統的B細胞和T細胞。

研究小組發現，如果這些蛋白質被改變，它們會導致流氓殺手T細胞不受控制地生長，導致細胞擴大，繞過免疫檢查點攻擊身體自身的細胞。

此外，一個人即使只有1-2%的T細胞失控也會導致自身免疫疾病。

“我們一直不清楚白血病和自身免疫疾病之間的聯系是什么——是改變的STAT3蛋白導致了疾病，還是白血病細胞分裂并獲得這種突變只是副產品。這是一個真正的先有雞還是先有蛋的問題，Masle-Farquhar博士的工作已經能夠解決這個問題，”免疫基因組學實驗室負責人、Garvan的Bill和Patricia Ritchie基金會主席Chris Goodnow教授說。

他說:“就遏制這些有時會危及生命的疾病而言，這為我們在哪些方面可以做得更好提供了一些非常好的突破點�！�

未來的應用可能包括更好的藥物靶向，如tga已經批準的JAK抑制劑，基于這些突變的存在。“我們現在可以去尋找STAT3變異的T細胞。這在界定誰是壞人方面向前邁進了一大步，”古德諾教授說。

該研究還發現了兩種與壓力有關的特定受體系統——細胞相互交流的方式。

“驅使這些流氓細胞擴張為殺手T細胞的部分原因是壓力感應通路。壓力、損傷和衰老之間有很多關聯�，F在我們有了具體的證據來證明這是如何與自身免疫聯系起來的，”古德諾教授說。

該團隊的研究可能有助于開發篩選技術，臨床醫生可以使用該技術對血液樣本中每個細胞的完整基因組進行測序，以確定哪些細胞可能會失控并導致疾病。

需要進一步的研究來確定流氓殺手T細胞是否參與了所有的自身免疫性疾病，以及有多少比例的風濕性關節炎和其他自身免疫性疾病的人有流氓細胞和STAT3變化。

文章標題

STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological dysregulation and accumulation of NKG2Dhi CD8+ T cells