2017年2月13日，清華大學生命科學學院魯志課題組、信息學院與醫學院張奇偉課題組以及上海東方肝膽醫院王紅陽院士課題組在《Nature Communications》合作發表題為Recurrently deregulated lncRNAs in hepatocellular carcinoma的研究論文，該論文通過基因組學和生物信息學方法揭示了在肝癌發生發展及轉移過程中發揮調控作用的多個新型長鏈非編碼RNA基因（lncRNA），發現了可以作為肝癌診斷和預后的新型RNA分子標志物。

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見的惡性腫瘤之一，惡性程度極高，侵襲能力強，易轉移，預后較差，嚴重危害著人類的健康。肝癌發生的確切分子機制尚不完全清楚，可以由多種因素引起。肝癌細胞極易侵襲進入門靜脈系統，并在門靜脈中形成癌栓，肝癌門靜脈癌栓的形成是影響肝癌預后的重要因素。肝癌起病隱匿，早期缺乏明顯的臨床癥狀，因此研究和發現高效的肝癌相關生物標志物有助于治療肝癌，提高療效，改善預后。

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一類長度大于200個堿基，但沒有長開放閱讀框和蛋白編碼功能的RNA。近年來，各種各樣的lncRNA在很多重要的生命活動中被發現并引起人們的關注。研究表明，lncRNA可通過不同途徑參與多種生命活動，與人類疾病密切相關，比如癌癥。

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為了發現和研究在肝癌發生和轉移中發揮調控作用的lncRNA及相關分子標志物，該項工作首先對20組肝癌臨床樣本（包括癌組織，癌旁組織，癌栓組織）進行了高通量測序。之后，利用相關課題組在過去幾年來開發的一系列針對非編碼RNA的最新生物信息學算法和方法(http://software.ncrnalab.org)，鑒定出了近千條與肝癌發生發展相關的lncRNA，其中有上百條與肝癌的轉移相關。進一步地，該項工作還對這些臨床樣本進行了DNA拷貝數差異（CNV）分析和DNA甲基化水平分析，鑒定了這些lncRNA的可能調控機理。并且，通過構建lncRNA與蛋白表達基因的雙色共表達調控網絡，該項工作也預測了lncRNA的生物學功能及可能參與的信號通路。最后，通過基于RNA干擾試驗，7條影響肝癌細胞遷移的lncRNA也得到了很好的功能性驗證。該項工作的一個非常重要的結果，是利用中國臨床樣本，結合國際TCGA項目的大規模臨床樣本數據，發現了在多個肝癌病人及其轉移癌栓中重復性異常表達的新型非編碼RNA基因，并進一步預測了可以作為肝癌診斷和預后的新型RNA標志物，具有很好的臨床應用前景。

圖：肝癌腫瘤發生和遷移相關的新型lncRNA研究及其臨床預測效果

清華大學生命科學學院魯志研究員，信息學院與醫學院張奇偉教授，以及上海東方肝膽醫院的王紅陽院士為該論文的共同通訊作者。魯志實驗室的PTN項目直博生楊揚，王紅陽實驗室的陳磊副研究員，清華大學自動化系的古槿博士以及北京大學席建忠實驗室的張函槊博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了上海東方肝膽醫院王紅陽院士實驗室和清華大學張奇偉教授實驗室的大力支持，陳磊副研究員（同時也是共同supervisor之一）和古槿博士在病人樣本取樣的科學設計和測序工作上做出了重大貢獻。北京大學席建忠課題組、清華大學郗喬然課題組、王棟課題組也參與了部分工作。測序數據的計算分析工作也得到了國家蛋白質科學研究(北京)設施清華基地生物計算平臺的支持。該研究得到了科技部973計劃、863計劃、國家自然科學基金委的經費支持。