一提起癌癥，人們往往談虎色變。的確，癌癥是全球發(fā)病和死亡的主要原因。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2012年有820萬例癌癥相關(guān)的死亡。所幸，DNA測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展正在改變我們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)，也在轉(zhuǎn)變癌癥的篩查、診斷和治療。

如今，新一代測(cè)序主要應(yīng)用在癌癥預(yù)防和治療中的哪些方面？美國罕見病基因組研究所的研究人員不久前在《Frontiers in Genetics》雜志上進(jìn)行了詳細(xì)介紹。在這篇文章中，他們回顧了新一代測(cè)序近期的科研和臨床應(yīng)用，同時(shí)，他們強(qiáng)調(diào)了100%基因組測(cè)序的重要性，也就是測(cè)序高度重復(fù)的非編碼序列。

利用新一代測(cè)序（NGS）技術(shù)，人們已經(jīng)完成了多種癌癥的外顯子組測(cè)序和基因組測(cè)序，并提出了癌癥分型的新標(biāo)準(zhǔn)。以乳腺癌為例，癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）測(cè)序了510個(gè)乳腺癌外顯子組，將其分為四個(gè)亞型：luminal A、 luminal B、HER2-enriched和basal-like。

測(cè)序所產(chǎn)生的信息讓醫(yī)生能夠做出更好的診斷和治療決策。在過去，乳腺癌是通過乳腺X光檢查、體檢和組織學(xué)來診斷的。BRCA1、BRCA2及其他生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)讓遺傳學(xué)成為一個(gè)重要的考慮因素。如今，一些市售的芯片型檢測(cè)能夠根據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)乳腺癌進(jìn)行更準(zhǔn)確的分型。與診斷的改進(jìn)相對(duì)應(yīng)，癌癥相關(guān)基因的鑒定也促進(jìn)分子靶向療法的開發(fā)，如赫賽汀，這是第一個(gè)特異針對(duì)HER2+乳腺癌的療法。

隨著NGS的成本接近1000美元，群體規(guī)模的基因組篩查也成為可能。一些研究人員用Illumina的HiSeq平臺(tái)來檢測(cè)腫瘤細(xì)胞系中的BRCA1、BRCA2和TP53。在這些研究中，NGS分析鑒定出所有已知的變異，且敏感性和特異性高于傳染的診斷方法，證明了NGS作為診斷工具的有效性。同時(shí)，NGS生成的數(shù)據(jù)還允許基因相互作用的復(fù)雜分析。

目前，NGS在臨床診斷中的應(yīng)用可以分為三種方法：基因集合、全外顯子組測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS）。在這些方法中，基因集合的應(yīng)用時(shí)間最長，目前美國有超過16個(gè)實(shí)驗(yàn)室用它來檢測(cè)遺傳性癌癥。這些集合的診斷率在20-51%，與外顯子組或基因組方法相當(dāng)。利用外顯子組分析來診斷線粒體呼吸疾病和智力障礙，診斷率分別為60%和16%。其他基于外顯子組分析的診斷率約在25-30%。基于基因組的診斷還相對(duì)較新，目前評(píng)估它的研究比較少。作者認(rèn)為，隨著我們對(duì)基因組的了解加深，診斷率將更高。

在治療方面，NGS發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與癌癥相關(guān)的基因，勢(shì)必會(huì)揭開新的治療靶點(diǎn)。如今，靶向治療已經(jīng)大大改變了許多癌癥的治療和管理。最著名的例子就是格列衛(wèi)（imatinib），慢性粒細(xì)胞白血病的治療劑（BCR-ABL）；以及赫賽汀（trastuzumab），針對(duì)HER2陽性的乳腺癌。另一個(gè)有希望的靶向治療是對(duì)去勢(shì)難治性前列腺癌進(jìn)行信號(hào)指導(dǎo)的雄激素受體治療，這將讓腫瘤增殖通路失活并抑制癌癥發(fā)展。

由于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可被輕松獲取，測(cè)序ctDNA成為分析腫瘤負(fù)荷和治療效果的另一種有吸引力的方法。Murtaza等人測(cè)序了乳腺癌、肺癌和卵巢癌患者的ctDNA，以非侵入性的方法追蹤了腫瘤基因組中的突變。此外，Dawson等人還證明，ctDNA的敏感性超過了其他的循環(huán)標(biāo)志物。這些結(jié)果表明，ctDNA的NGS分析擁有篩查、診斷和臨床決策的巨大潛力。

當(dāng)然，研究人員和臨床醫(yī)生還面臨許多挑戰(zhàn)。隨著大量數(shù)據(jù)的生成，醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)需要新的策略來解釋數(shù)據(jù)。此外，由于醫(yī)療保健供應(yīng)商、生物醫(yī)藥行業(yè)、保險(xiǎn)公司以及學(xué)術(shù)研究之間存在著復(fù)雜的關(guān)系，測(cè)序普及的經(jīng)濟(jì)影響還不是很清楚。

最后作者還強(qiáng)調(diào)了100%基因組測(cè)序的重要性。研究表明，對(duì)非編碼區(qū)域的研究有助于我們了解腫瘤發(fā)生的過程。完整的基因組測(cè)序也能揭示癌癥中的表觀遺傳學(xué)改變，這在過去是無法獲得的。（生物通 薄荷）

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Clinical applications of next generation sequencing in cancer: from panels, to exomes, to genomes