生物通報道：1月1日，來自斯坦福大學醫學院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國際學術期刊《EMBO Molecular Medicine》發表題為“CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy”的研究成果。該研究指出，隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟，將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的生存率。延伸閱讀：華人學者開發更精細的肺癌成像法。

在全球范圍內，肺癌（LCa）是男性中最常見的類型的癌癥。在2015年，約有150000美國人會死于這種疾病。約有85%的肺癌是非小細胞型（NSCLC），包括腺癌和鱗狀細胞癌。目前公認的LCa療法——取決于疾病階段，包括手術、放療、和/或靶向/化學療法。一直以來，非特異性的化療細胞毒性，都是使用藥物來管理癌癥的方法長期存在的一大障礙。然而，在EGFR（突變的肺腺癌）中，用TKIs的靶向藥物療法的出現，已經大大減輕了這種擔憂。

EGFR是一種跨膜糖蛋白，具有細胞外配體結合域，一個跨膜結構域和一個胞內酪氨酸激酶結構域。配體結合可激活細胞內的酪氨酸激酶，這可通過級聯下游信號促進細胞內途徑，促進大量的細胞內途徑支持癌癥表型。這些包括細胞增殖、新生血管形成、侵襲和轉移，減少的細胞凋亡，與Warburg效應激活的根本通路。

EGFR酪氨酸激酶的組成性激活，是一種基因突變的結果，在一小部分肺腺癌患者中有過報道。這些EGFR突變在東亞地區的女性患者中更為頻繁。最常見的突變是外顯子19缺失，以及外顯子21的點突變。已有研究開發出來幾種藥物——如吉非替尼和厄洛替尼，通過與ATP競爭，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。這些藥物（TKIs）已成為EGFR突變的轉移性NSCLC的一線療法。雖然TKIs已被證明對于EGFR突變的LCa具有顯著的初步療效，但不幸的是，幾乎所有的患者在兩年內都對藥物產生了耐藥性。這種獲得性耐藥性往往來自于外顯子20的二次突變。

CRISPR/Cas9介導的基因編輯是一種強大的新技術，可以對細胞基因組作出精確的變化。這項技術目前在研究實驗室中得到了廣泛應用，但它尚未在臨床上產生影響。在這項研究中，作者提出了這項技術進展的一個潛在的令人興奮的臨床應用——允許個性化的、分子的外科手術，來糾正或破壞突變的EDFR。研究人員在來自患者活檢標本的腫瘤中去除了EGFR基因突變，他們發現，EGFR——突變的基因將被傳遞CRISPR/Cas系統的病毒修復或破壞。

研究人員以最常見的初級和二次EGFR突變，證明了這種方法的可行性。這些建議的基因組DNA“分子手術”，可以一種個性化、并可能永久性的方式，靶定疾病的原因。這種方法可以與傳統的手術治療、放射治療或化學/靶向治療相結合。

正如任何治療方法一樣，這種策略可能被其他細胞增殖途徑的反饋去抑制所顛覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas療法將能阻止二次基因組突變——TKI耐藥性的主要原因。巧妙設計的sgRNAs、精細管理潛在的脫靶效應和有效的傳遞，對于CRISPR/Cas介導的治療方法成功與否，將是必不可少的。隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟，將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的NSCLC患者的生存率。

（生物通：王英）

生物通推薦原文摘要：
CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy
Abstract: While substantial progress has been made in the treatment of lung cancer with the development of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target tumor‐driving mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR), nearly all patients treated with TKIs ultimately develop drug resistance due to resistance‐conferring genomic mutations. CRISPR/Cas9‐mediated genome editing is a powerful new technique that allows precise changes to be made to cells’ genomes. This technology is currently used widely in research laboratories, but it has yet to make an impact in the clinics. We suggest a potential exciting clinical application for this technical advance—allowing personalized, molecular surgery to correct or destroy the mutated EGFR. After detection of EGFR mutations in individual patients’ cancers from biopsy samples, the EGFR‐mutant genes will be repaired or destroyed with virus‐delivered CRISPR/Cas system. We demonstrate the feasibility of such an approach with examples from the most common primary and secondary EGFR mutations that are encountered. These proposed “molecular surgeries” on genomic DNA directly target the cause of the disease in a personalized and possibly permanent manner. This approach could be combined with traditional su