生物通報(bào)道：通過(guò)利用基因組編輯技術(shù)，現(xiàn)在科學(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)微型腎臟細(xì)胞器，在培養(yǎng)皿中重現(xiàn)人類腎臟病。

這一研究成果尚屬首次，是通過(guò)干細(xì)胞生物學(xué)與領(lǐng)先的基因編輯技術(shù)相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在十月二十三日的《Nature Communications》，這項(xiàng)研究為腎病的個(gè)性化醫(yī)療，鋪平了道路。延伸閱讀：迄今為止最成功的腎臟替代制備。

迷你腎臟細(xì)胞器是由多能干細(xì)胞長(zhǎng)成的。多能干細(xì)胞可以發(fā)展成為身體任何類型的器官。當(dāng)用一種化學(xué)混合物處理這些干細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)發(fā)育成類似于小型腎臟的結(jié)構(gòu)。這些細(xì)胞器含有小管、過(guò)濾細(xì)胞和血管細(xì)胞。它們可運(yùn)輸化學(xué)物質(zhì)，并以類似于人腎小管的方式響應(yīng)有毒損傷。

波士頓布里格姆婦女醫(yī)院的Benjamin Freedman帶領(lǐng)了這項(xiàng)研究，他指出：“一個(gè)主要的懸而未決的問(wèn)題是，我們是否可以用這項(xiàng)技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中重現(xiàn)人類的腎臟疾病。”他現(xiàn)在是華盛頓大學(xué)的醫(yī)學(xué)副教授和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員。

他說(shuō)：“這個(gè)問(wèn)題的答案，對(duì)于了解微型腎臟用于臨床腎臟再生和藥物發(fā)現(xiàn)的潛力，非常重要。”

為了再現(xiàn)人類的疾病，F(xiàn)reedman和他的同事們使用稱為CRISPR的基因編輯技術(shù)。他們?cè)O(shè)計(jì)了微型腎臟，具有與兩種常見(jiàn)腎臟疾病（多囊性腎病和腎小球腎炎）相關(guān)的遺傳改變。

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這些細(xì)胞器表現(xiàn)出這些疾病的特點(diǎn)。那些具有多囊腎病基因突變的細(xì)胞器，形成了氣球狀、充滿液體的囊袋，稱為囊腫，來(lái)自于腎小管。具有podocalyxin基因（與腎小球腎炎相關(guān)）突變的細(xì)胞器，失去了過(guò)濾細(xì)胞之間的聯(lián)系。

這項(xiàng)研究的資深作者Joseph Bonventre解釋說(shuō)：“一個(gè)單一的基因突變，可導(dǎo)致與人類疾病相關(guān)的腎臟結(jié)構(gòu)變化，從而可以讓我們更好地了解疾病，并作為模型來(lái)開(kāi)發(fā)治療性藥物，來(lái)治療這些疾病。”他是布里格姆婦女醫(yī)院腎臟部門的主任，也是哈佛干細(xì)胞研究所的研究人員。

Freedman補(bǔ)充說(shuō)：“這些基因工程的微型腎臟告訴我們，人類的疾病可歸結(jié)為簡(jiǎn)單的組件，可以在培養(yǎng)皿中創(chuàng)建。這為我們提供了更快、更好的方法，來(lái)進(jìn)行‘培養(yǎng)基臨床試驗(yàn)’，以測(cè)試可能對(duì)人類起作用的藥物和療法。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，基因匹配的、沒(méi)有疾病相關(guān)突變的腎臟細(xì)胞器，沒(méi)有表現(xiàn)出任何疾病的跡象。

Freedman解釋說(shuō)：“CRISPR可以用來(lái)糾正基因突變。我們的研究結(jié)果表明，利用CRISPR進(jìn)行基因糾正，可能是一種有前景的治療策略。”

在美國(guó)，腎臟病每年的費(fèi)用大約是400億美元。腎臟疾病影響全球約7億人。1200萬(wàn)名患者患有多囊性腎病，有200萬(wàn)患者出現(xiàn)了腎衰竭。透析和腎臟移植——腎功能衰竭患者的唯一選擇，可能會(huì)導(dǎo)致有害的副作用和較差的生活質(zhì)量。

Freedman說(shuō)：“由于這項(xiàng)新技術(shù)，我們現(xiàn)在可以按需地培育新的腎組織，它們與患者自己的身體是百分百免疫兼容的。”

他補(bǔ)充說(shuō)：“我們已經(jīng)表明，這些組織可以模擬正常和患病的腎臟，這些細(xì)胞器在移植后能在小鼠體內(nèi)存活。接下來(lái)的問(wèn)題是，這些細(xì)胞器在移植后是否可以執(zhí)行腎臟的功能。”

（生物通：王英）

生物通推薦原文摘要：

Modelling kidney disease with CRISPR-mutant kidney organoids derived from human pluripotent epiblast spheroids
Abstract: Human-pluripotent-stem-cell-derived kidney cells (hPSC-KCs) have important potential for disease modelling and regeneration. Whether the hPSC-KCs can reconstitute tissue-specific phenotypes is currently unknown. Here we show that hPSC-KCs self-organize into kidney organoids that functionally recapitulate tissue-specific epithelial physiology, including disease phenotypes after genome editing. In three-dimensional cultures, epiblast-stage hPSCs form spheroids surrounding hollow, amniotic-like cavities. GSK3β inhibition differentiates spheroids into segmented, nephron-like kidney organoids containing cell populations with characteristics of proximal tubules, podocytes and endothelium. Tubules accumulate dextran and methotrexate transport cargoes, and express kidney injury molecule-1 after nephrotoxic chemical injury. CRISPR/Cas9 knockout of podocalyxin causes junctional organization defects in podocyte-like cells. Knockout of the polycystic kidney disease genes PKD1 or PKD2 induces cyst formation from kidney tubules. All of these functional phenotypes are distinct from effects in epiblast spheroids, indicating that they are tissue specific. Our findings establish a reproducible, versatile three-dimensional framework for human epithelial disease modelling and regenerative medicine applications.