生物通報道：43歲的Erik Drewniak，在他剛出生的兒子夭折不久，也開始出現一些相同的癥狀——高燒，嚴重的呼吸窘迫，肺、腸道和大腦出血，正是這些癥狀奪去了嬰兒的生命。

在這兩種情況中，傳染性的病原體已經被排除。美國耶魯大學醫學院附屬耶魯-紐黑文醫院的醫生想知道：Erik Drewniak的病情，與奪去他23天大兒子生命的神秘疾病有聯系嗎？

耶魯大學醫學院的研究人員，對這個謎團提供了一個明確的答案。他們對Drewniak的家族進行了基因組分析，相關研究結果發表在2014年9月7日的《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜志，表明Erik和他的兒子——以及Erik的另一個兒子，都共有一種以前未知的疾病，特征是溫度和炎癥的危險峰值。研究表明，該疾病是由一個突變引起的，從而導致通常由細菌入侵所引發的一個通路，發生異常活化。

本文共同資深作者、遺傳學教授Richard Lifton稱：“這是我們可以在耶魯做的一個很好的例子，將敏銳的臨床觀察與基因組測序、計算分析和生物化學，緊密地結合起來。”

本文第一作者、兒科學助理教授Neil Romberg博士，在該男嬰死前不久，在耶魯-紐黑文醫院第一次看到他，并認出了主要炎癥性疾病的跡象，這是確定致病性突變的關鍵所在。他說：“這項研究凸顯了基因組測序在確立不明原因疾病診斷中的實用性。”

耶魯大學的研究人員，采用耶魯基因組分析中心的高通量DNA測序，來測定該家庭成員基因組中所有21,000個蛋白質編碼基因序列。在六天的時間內，研究人員提出了一種臨時的診斷。Erik Drewniak有一種新的蛋白質突變，在他父母中則沒有該突變，但卻被傳給了他的兒子。根據這些知識，醫生設計出一種治療方案，最終使Drewniak得以出院。

隨后的生物化學分析表明，當不存在感染時，該突變蛋白可引起炎癥激活作用。在攜帶該突變的家庭成員當中，炎癥標記物長期升高，但在其他家庭成員中卻沒有。回顧過去，Drewniak稱，他在出生時也遭受了類似嚴重的未確診疾病，隨后在他整個生命過程中，遇到壓力或疲勞時都會引起高燒。

本文共同資深作者、醫學副教授Barbara I. Kazmierczak博士補充說：“不幸的是，我們無法挽救嬰兒的生命，但是幸運的是，他的疾病使他父親和哥哥的疾病得以確診。此外，對于因為該突變所引起的炎癥級聯反應，已經有一種通過批準的抑制劑，因此，這一發現對于這種罕見疾病的其他患者來說，具有重要的治療意義。”

（生物通：王英）

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生物通推薦原文摘要：
Mutation of NLRC4 causes a syndrome of enterocolitis and autoinflammation
Abstract：Upon detection of pathogen-associated molecular patterns, innate immune receptors initiate inflammatory responses. These receptors include cytoplasmic NOD-like receptors (NLRs) whose stimulation recruits and proteolytically activates caspase-1 within the inflammasome, a multiprotein complex. Caspase-1 mediates the production of interleukin-1 family cytokines (IL1FCs), leading to fever and inflammatory cell death (pyroptosis). Mutations that constitutively activate these pathways underlie several autoinflammatory diseases with diverse clinical features. We describe a family with a previously unreported syndrome featuring neonatal-onset enterocolitis, periodic fever, and fatal or near-fatal episodes of autoinflammation. We show that the disease is caused by a de novo gain-of-function mutation in NLRC4 encoding a p.Val341Ala substitution in the HD1 domain of the protein that cosegregates with disease. Mutant NLRC4 causes constitutive IL1FC production and macrophage cell death. Infected macrophages from affected individuals are polarized toward pyroptosis and exhibit abnormal staining for inflammasome components. These findings identify and describe the cause of a life-threatening but treatable autoinflammatory disease that underscores the divergent roles of the NLRC4 inflammasome.