生物通報道：對復雜疾病的外顯子組測序研究，受到諸多因素的挑戰，包括等位基因異質性、疾病風險相關變異的較大數量和適度效應量、中性變異的大量存在（甚至在表型相關基因中）。具有最近瓶頸的孤立群體，為研究復雜疾病的罕見變異，提供了很多優勢，因為他們有害變異出現的頻率更高，罕見中性變異大幅減少。

最近，研究人員對幾千名芬蘭人DNA進行了廣泛測序，挖掘出大量破壞基因功能的突變，而且這些突變處于非常高的頻率。其中包括一個稱為LPA的基因（可減少一個人患心臟病的風險）中的兩個突變。這些研究結果是對新型“genotype first”方法識別相關復雜疾病罕見遺傳變異的一個令人振奮的概念驗證。這項新研究是由美國布羅德研究所、麻省總醫院（MGH）、赫爾辛基大學和一個國際合作小組共同完成，相關結果發表在2014年7月31日的《PLOS Genetics》雜志。

研究人員研究了3000名芬蘭人的外顯子組——基因組中與蛋白質編碼基因對應的部分，并將其與3000名非芬蘭的歐洲人進行比較。他們確定了83個基因失活變異，這些變異在芬蘭人中流行的概率至少高兩倍，并繼續在超過35000名芬蘭人中研究這些變異。最近，心臟病、HIV、2型糖尿病和克羅恩病的例子已經表明，在某些情況下，這種突變——稱為“功能缺失”突變，會保護而不是引起疾病，從而提出了治療疾病的新途徑。

遺傳學家們都知道，由于一種稱為“瓶頸”的現象，孟德爾隱性遺傳疾病（如Tay-Sachs或囊胞性纖維癥，都是由一個單一的基因突變引起）更常見于孤立人群。當一個小群體被孤立了幾十到幾百個世代之后，人口的遺傳多樣性就受到限制，偶然罕見的基因變異可能意外地變得更加常見。雖然長期以來科學家公認，這是孤立人群中獨特罕見疾病模式的來源，但這篇論文表明，相同的原理可能幫助研究人員，在這些孤立群體中識別全基因組關聯研究中罕見的功能缺失變異。

在目前的研究中，研究人員選擇研究現代芬蘭人——一個起源于有記錄的瓶頸的群體，發生在4000年前。通過將芬蘭人與非芬蘭歐洲人進行比較，研究人員獲得了強勁的經驗數據。

LPA基因編碼脂蛋白Lipoprotein(a)——一種脂蛋白類型，在1963年首次發現，是一個已知的心臟疾病危險因素。在這篇論文中所描述的變異，可減少LPA基因表達的水平，引起血液中較低水平的Lipoprotein(a)。該研究小組研究了芬蘭的醫療記錄，發現功能缺失變異與其他健康問題并不相關，這使得阻斷LPA表達成為一種潛在的治療方法。集中芬蘭醫療記錄的有效性，使研究人員能夠把醫學遺傳學范式轉向“genotype first”的方法。

本文共同資深作者Mark Daly表示：“這一新方法可明顯改變研究人員如何分析復雜疾病的罕見變異。它為我們研究以前沒有研究過的復雜疾病遺傳學，提供了一個窗口。通過結合詳細的醫療記錄信息和瓶頸群體基因組中所包含的信息，我們正在揭開導致復雜疾病的罕見變異。”

心臟病是全球范圍內的一個主要殺手。世界衛生組織報道稱，心血管疾病引起全球所有死亡人數的30%。通過靶定LPA特異性解決這種風險的治療方法，可能對醫療結果有一個全球性的影響。

這項工作凸顯了利用孤立人群中罕見變異分析來研究復雜疾病的潛力，這種方法以前主要限于孟德爾性狀。現在，該方法可以被應用到其他有許多遺傳因素參與的復雜疾病。

本文共同資深作者Aarno Palotie稱：“我們通過識別罕見的功能缺失變異（它們對心臟病具有有前景的治療潛力），闡明了這種方法的有效性，而且這項工作也代表了一種可重復的方法，可以用來增進我們對其他復雜疾病的了解。”

（生物通：王英）

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生物通推薦原文摘要：
Distribution and Medical Impact of Loss-of-Function Variants in the Finnish Founder Population
Abstract：Exome sequencing studies in complex diseases are challenged by the allelic heterogeneity, large number and modest effect sizes of associated variants on disease risk and the presence of large numbers of neutral variants, even in phenotypically relevant genes. Isolated populations with recent bottlenecks offer advantages for studying rare variants in complex diseases as they have deleterious variants that are present at higher frequencies as well as a substantial reduction in rare neutral variation. To explore the potential of the Finnish founder population for studying low-frequency (0.5–5%) variants in complex diseases, we compared exome sequence data on 3,000 Finns to the same number of non-Finnish Europeans and discovered that, despite having fewer variable sites overall, the average Finn has more low-frequency loss-of-function variants and complete gene knockouts. We then used several well-characterized Finnish population cohorts to study the phenotypic effects of 83 enriched loss-of-function variants across 60 phenotypes in 36,262 Finns. Using a deep set of quantitative traits collected on these cohorts, we show 5 associations (p<5×10−8) including splice variants in LPA that lowered plasma lipoprotein(a) levels (P = 1.5×10−117). Through accessing the national medical records of these participants, we evaluate the LPA finding via Mendelian randomization and confirm that these splice variants confer protection from cardiovascular disease (OR = 0.84, P = 3×10−4), demonstrating for the first time the correlation between very low levels of LPA in humans with potential therapeutic implications for cardiovascular diseases. More generally, this study articulates substantial advantages for studying the role of rare variation in complex phenotypes in founder populations like the Finns and by combining a unique population genetic history with data from large population cohorts and centralized research access to National Health Registers.